Introduzione

Vulvare e vaginale, atrofia (VVA) è una malattia cronica e progressiva, malattia caratterizzata da anatomico-funzionali alterazioni causate da invecchiamento e ipoestrogenismo.1

Dal 2014, la VVA è considerata parte della sindrome genitourinaria della menopausa (GSM).1 Alterazioni anatomiche della VVA (es. assottigliamento delle rugae vaginali, secchezza delle mucose, pallore, fragilità e presenza di petecchie) 2 si sviluppano gradualmente nel corso degli anni e non si risolvono spontaneamente. L’ipoestrogenismo porta ad un’atrofia dell’epitelio vaginale, vulvare, uretrale e vescicale. Di conseguenza, l’indice di maturazione vaginale (VMI), cioè il rapporto tra tre diversi tipi di cellule epiteliali vaginali, parabasali, intermedie e superficiali, cambia verso una predominanza di cellule parabasali. La produzione del glicogeno diminuisce, i cambiamenti vaginali del microbiota, gli aumenti vaginali di pH sopra 4,5 ed il rischio di infezione vaginale aumenta.3,4 I sintomi correlati sono secchezza, dispareunia, prurito, bruciore e disuria.

Nei paesi europei, la prevalenza di VVA in postmenopausa è di circa l ‘ 80%.5,6 Degno di nota, il 65% delle donne sperimenta la VVA entro un anno dalla menopausa. Sintomi e segni di VVA si verificano anche nelle donne più giovani, prima della menopausa. Uno studio italiano, 7 eseguito in una coorte di donne di età compresa tra 40 e 55 anni ha osservato una prevalenza di VVA e di secchezza vaginale del 36,8% e del 64%, rispettivamente.

Secchezza vaginale e dispareunia sono i sintomi più fastidiosi di VVA.8,9 Questi sintomi possono influenzare la sessualità, l’intimità, il piacere generale, la soddisfazione sessuale, il rapporto con un partner, la ricerca di una nuova relazione e, in definitiva, la salute emotiva e la qualità della vita della donna.10-13

la Diagnosi di VVA può essere semplice: i criteri di un grande studio italiano multicentrico (AGATA di studio) indicano che la concomitanza di un pH>5, sensazione di secchezza vaginale e un obiettivo indice in esame (assottigliamento delle vaginale rugae, secchezza della mucosa, pallore, la fragilità e la petecchie), è sufficiente per fare diagnosi. In ogni caso, la diagnosi può essere ancora più facile perché, come mostrato negli studi epidemiologici, tutte le donne in postmenopausa con VVA soffrono di secchezza vaginale e secchezza da sola, senza VVA, è presente solo in una piccola percentuale di casi che vanno dal 3 al 10%.4,6 Pertanto, l’unica presenza di secchezza vaginale può essere sufficiente per la diagnosi di VVA postmenopausale. La secchezza vaginale è anche il sintomo più fastidioso e la sua presenza è sufficiente per iniziare una terapia.

Le opzioni terapeutiche includono prodotti ormonali e non ormonali locali e sistemici, che vanno dal lubrificante da banco e dagli idratanti ai farmaci come gli estrogeni vaginali (crema, compresse e anello), gli ormoni sistemici e l’innovativo modulatore selettivo orale del recettore degli estrogeni (SERM): ospemifene.14,15

Opzioni terapeutiche

Le terapie di prima linea per le donne con VVA sintomatica includono rapporti sessuali che possono essere associati a lubrificanti non ormonali e uso regolare di idratanti vaginali a lunga durata d’azione o estrogeni vaginali.14,16 La terapia deve essere iniziata precocemente, prima che si siano verificati cambiamenti atrofici irreversibili, e deve essere continuata il più a lungo possibile.17 Gli ormoni sistemici sono una terapia efficace, ma sono raccomandati solo alle donne eleggibili che oltre la VVA soffrono di disturbi della menopausa (ad esempio sintomi vasomotori).3,17

I lubrificanti vaginali e gli idratanti da banco sono spesso prescritti come trattamento di prima linea e sono indicati nelle donne con una precedente storia di tumori ormono-dipendenti. Sfortunatamente, possono fornire solo un beneficio transitorio dei sintomi vaginali rispetto agli estrogeni locali.18 I lubrificanti vaginali sono destinati ad essere utilizzati per alleviare l’attrito e la dispareunia e vengono applicati all’introito vaginale prima del rapporto sessuale. I lubrificanti a base d’acqua sono i più comuni, probabilmente a causa della loro ampia disponibilità e del loro basso prezzo. A differenza dei lubrificanti a base di olio o silicone, non macchiano lenzuola o lingerie. Secondo una recente recensione, 19 lubrificanti a base d’acqua dovrebbero avere un pH acido (pH 3,8–4,5) e un’osmolarità inferiore a 380 mOsm/kg. Questo per preservare il microambiente vaginale e per ridurre gli effetti citopatici o irritanti sulla mucosa vaginale. I lubrificanti a base di silicone non vengono assorbiti dalla mucosa vaginale; pertanto, persistono più a lungo. Un recente studio ha riferito che durante il rapporto sessuale, i lubrificanti a base di silicone potrebbero ridurre il disagio sessuale totale in modo più efficace rispetto ai prodotti a base d’acqua.20

Gli idratanti vaginali, piuttosto che i lubrificanti, vengono assorbiti localmente dagli strati superficiali, reidratano il tessuto mucoso secco e hanno un’azione a lungo termine. In particolare, gli effetti benefici degli idratanti vaginali sono principalmente dovuti alle capacità adesive e tampone che portano alla ritenzione idrica dei tessuti e alla riduzione del pH vaginale.21 Gli idratanti a base di policarbofile sono efficaci quanto la terapia estrogenica vaginale nel ridurre i sintomi della VVA postmenopausale22, 23 ma non nel migliorare la funzione sessuale e la qualità della vita correlata alla menopausa.

Gli estrogeni locali a basso dosaggio, sotto forma di crema, compressa o anello, sono tutti efficaci per i sintomi della VVA, con un assorbimento sistemico minimo. Così, i prodotti vaginali dell’estrogeno sembrano essere sicuri con soltanto alcuni effetti contrari.25 Una revisione comprendente 44 studi pubblicati non ha riportato alcun caso di tromboembolia o di cancro al seno. Tuttavia, i dati sull’efficacia a lungo termine, sui rischi e sulla tollerabilità sono limitati perché la maggior parte degli studi riportati ha un periodo di follow-up di sole 12 settimane.26

Aderenza ai trattamenti locali

Studi epidemiologici hanno dimostrato che la maggior parte delle donne interrompe la terapia vaginale. Il motivo della sospensione è che sono scomodi, difficili da applicare e fastidiosi.9,13 Inoltre, molte donne affermano un’efficacia terapeutica non sufficiente, sia per un’aspettativa eccessiva che per un regime di dosaggio inadeguato.9 In effetti, i diversi tipi di trattamenti vaginali sono prescritti senza una chiara motivazione, una chiara dose e schema e una chiara indicazione sulla durata. Questa situazione è ulteriormente motivata dall’assenza di linee guida chiare su cicli terapeutici, dosaggi e durata.9 Secondo uno studio pubblicato nel 2013, molte donne trattate con estrogeni vaginali hanno riportato dosi mancanti almeno una volta al mese, spesso a causa della confusione durante il riempimento e l’inserimento dell’applicatore, della sgradevolezza generale della crema, della necessità di lavare l’applicatore e della perdita della crema dopo l’applicazione.27

Ospemifene un’opzione innovativa

Recentemente, ospemifene, un nuovo farmaco non ormonale, è stato approvato per il trattamento dei sintomi della VVA. Ospemifene è un modulatore selettivo del recettore dell’estrogeno di terza generazione (SERM), che viene somministrato per via orale alla dose di 60 mg al giorno. È stato inizialmente approvato dalla FDA28 e approvato dalla Società nordamericana della Menopause 15 per il trattamento della dispareunia moderata e grave associata a VVA. A seguito della recente pubblicazione di un nuovo studio clinico,29 ospemifene è stato approvato anche per il trattamento della secchezza vaginale da moderata a grave. In Europa, l’Agenzia europea dei medicinali (EM) ha approvato ospemifene per il trattamento di tutti i sintomi della VVA, da moderati a gravi. Ospemifene è mirato per agire, come agonista, nella vulva e nella vagina, senza esercitare effetti collaterali importanti in altri organi. Attraverso la stimolazione dei recettori degli estrogeni, ospemifene promuove la proliferazione del rivestimento epiteliale della mucosa vaginale.30 L’immunoreattività Ki-67, un indice di proliferazione cellulare, aumenta enormemente negli strati basali della mucosa, campionati sia nel terzo superiore che in quello inferiore della vagina.30 L’effetto è evidente anche sul collagene vaginale. La somministrazione di ospemifene aumenta il collagene totale sia nella mucosa vaginale che nel vestibolo. L’aumento preferenziale di tipo I piuttosto che di tipo III collagene, aumenta la forza e la resistenza del tessuto vaginale.L’efficacia e la sicurezza di ospemifene sono state stabilite in studi randomizzati, controllati verso placebo, di fase II/III.32-35 Dopo solo quattro settimane, la somministrazione di ospemifene aumenta le cellule superficiali e diminuisce le cellule parabasali e il pH vaginale. Contemporaneamente, i sintomi VVA e la sessualità migliorano.29,32 – 35 I dati sulla tollerabilità sono confermati da una recente analisi post-hoc che documenta un basso tasso di abbandono (7,6% con ospemifene e 3,8% con placebo).36

A livello della vulva e del vestibolo vaginale, ospemifene riduce la trasmissione dolorosa delle fibre nervose di tipo C che trasmettono stimoli dolorosi37 ed esercita effetti trofici. La somministrazione di ospemifene per 20 settimane riduce il meato uretrale e la prominenza della parete vaginale anteriore, la stenosi dell’introito, il pallore vestibolare e l’eritema e migliora l’umidità vulvare.38 Le modifiche sono associate al miglioramento del test del tampone con punta di cotone e della funzione sessuale.37 Il dolore al rapporto diminuisce, mentre il desiderio e l’eccitazione aumentano.39,40

Ospemifene vs Estrogeni vaginali: Sicurezza

La VVA è una malattia cronica e progressiva e richiederebbe una terapia a lungo termine. Sfortunatamente, l’aderenza al trattamento è debole e molte donne interrompono la terapia vaginale per inefficacia percepita, amministrazione scomoda o rischio percepito.

Diversi studi si sono concentrati sulla sicurezza, in particolare sull’endometrio, sulla mammella e sulla coagulazione. Non esiste un confronto diretto tra ospemifene ed estrogeni vaginali, ma, dall’analisi della letteratura, è possibile effettuare un confronto indiretto storico (Tabella 1). La sicurezza endometriale dei due trattamenti sembra essere paragonabile senza alcuna evidenza di un aumentato rischio di cancro. Simon et al41 hanno descritto un evento di carcinoma endometriale e un caso di iperplasia complessa senza atipia in donne in postmenopausa trattate per 52 settimane con una dose ultra-bassa (10 microgrammi) di 17β-estradiolo in compresse vaginali. In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco di fase 3, un caso di iperplasia semplice senza atipia e nessun caso di carcinoma endometriale è stato diagnosticato tre mesi dopo l’ultima somministrazione di un trattamento ospemifene di 12 settimane.35 Studi a lungo termine, fino a 52 settimane di somministrazione, non mostrano alcun effetto di ospemifene sull’endometrio.33,42

Tabella 1 Sicurezza di Ospemifene e Estrogeni vaginali sul rischio di cancro ormono-dipendente, trombosi venosa (TEV) o malattie cardiovascolari (CVD). Riassunto della letteratura

Gli estrogeni somministrati nella vagina sono parzialmente assorbiti, aumentando leggermente l’esposizione sistemica. Per questo motivo, sono considerati potenzialmente dannosi per il cancro al seno, anche se non vi è alcuna prova di un aumento del tasso di cancro al seno durante o dopo la loro somministrazione.43

In vitro, ospemifene esercita effetti antiestrogeni nelle cellule di cancro al seno ER+ MCF-7 inibendo, in modo dose-dipendente, l’espressione genica regolata dagli estrogeni di pS2.44 Gli stessi risultati sono stati osservati nei topi ovariectomizzati in vivo, dove ospemifene riduce la crescita delle cellule tumorali MCF-7. Rispetto al controllo, la somministrazione di ospemifene inibisce la crescita tumorale di MCF-7, con una differenza di volume che diventa significativa dopo sole 3 settimane di trattamento.Dati simili sono mostrati in un altro studio dopo sole 4 settimane di somministrazione di ospemifene.45

I risultati in vitro e negli animali sono stati replicati sul tessuto mammario, raccolti da 26 donne sane in postmenopausa sottoposte a mammoplastica riduttiva. In questo modello, ospemifene inibisce significativamente la proliferazione cellulare indotta dagli estrogeni.46 Anche i dati clinici sono rassicuranti.

La sicurezza di ospemifene sulla mammella è stata valutata in un’analisi post – hoc di sei studi clinici di fase 2 e 3.Un totale di 2200 donne in postmenopausa sono state randomizzate a ospemifene o placebo per una durata mediana del trattamento rispettivamente di 86 e 84 giorni. La sicurezza mammaria è stata valutata mediante mammografia, eseguita prima del trattamento e dopo 12 mesi, e palpazioni mammarie eseguite prima del trattamento, a 12 settimane, sei mesi e 12 mesi. Non è stato osservato alcun caso di cancro al seno. Prevalenza di eventi avversi come tensione mammaria (0,9% vs 0,6% per il placebo), dolore (0,6% vs 0.3%), e l’ispessimento della mammella (0,6% vs 0,4%), erano simili nel gruppo ospemifene e nel gruppo placebo (2,5% vs 2,2% per il placebo).36 La densità del seno non è stata valutata. Tuttavia, non sono stati riportati altri risultati anormali clinicamente significativi della mammografia e la prevalenza di risultati anormali non clinicamente significativi è stata simile tra ospemifene e placebo.36 Sulla base di questi dati preclinici e clinici, ospemifene è l’unica terapia VVA che stimola i recettori degli estrogeni nella vagina, che può essere prescritta a donne con una storia di cancro al seno, dopo la fine del trattamento adiuvante.47

Estrogeni sistemici48 e SERM, come raloxifene o tamoxifene, 49-51 aumentano il rischio di tromboembolia venosa (TEV). VTE non è aumentato dagli estrogeni vaginali.43 Anche ospemifene non aumenta il rischio di TEV. In un’analisi post-hoc di 6 studi di fase II e di fase III, l’incidenza di eventi cardiovascolari (in particolare trombosi venosa profonda, accidenti cerebrovascolari ed emorragie cerebrali) è risultata molto bassa, sia nel gruppo ospemifene (0,3%) che in quello placebo (0,1%).In quest’ultima analisi, solo due pazienti ad alto rischio hanno riportato TEV durante ospemifene, senza alcun caso di embolia polmonare o trombosi venosa retinica. Una recente analisi post hoc di cinque studi clinici controllati con placebo ha dimostrato che, rispetto al placebo, ospemifene, fino a 12 mesi di utilizzo, riduce il fibrinogeno, un noto fattore di rischio per la malattia coronarica e il TEV e,analogamente agli estrogeni orali, 52 aumenta le HDL e riduce le LDL.53 A differenza degli estrogeni orali, 52 ospemifene non aumenta i trigliceridi.53 In un’analisi osservazionale post-marketing dei dati intermedi a 2 anni dello studio di sicurezza post-autorizzazione (PASS), l’incidenza di TEV nel gruppo di donne che ricevono ospemifene (0,12%) è inferiore a quella delle donne che ricevono altri SERM per ragioni non neoplastiche (0,64%) o delle donne con AVV che non ricevono alcun trattamento (1,23%).54 Non si osserva inoltre un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, tumori della mammella, iperplasia endometriale o patologie ginecologiche di qualsiasi tipo.54

Ospemifene vs Estrogeni vaginali: Effetti indesiderati

Sono stati riportati eventi avversi per entrambi i tipi di trattamento, inclusi vampate di calore, perdite vaginali, spasmi muscolari e cefalea (Tabella 2). Tra le donne trattate con ospemifene, le vampate di calore sono state l’evento avverso più riportato (7,5% vs 2,6% per il placebo) e, sebbene basse, la ragione più comune per l’interruzione del trattamento (1,0%).La frequenza e l ‘intensità delle vampate di calore sono state più elevate durante le prime quattro settimane di trattamento e sono diminuite successivamente con l’ uso continuo.Questi sintomi sono stati osservati anche con estradiolo vaginale, ma con un’incidenza inferiore all ‘ 1%.56

Tabella 2 Rischio di effetti collaterali, Tasso di interruzione, Aderenza, Soddisfazione e costo complessivo correlato del trattamento con Ospemifene o estrogeni vaginali. Riassunto della letteratura

Perdite vaginali o disturbi sono stati riportati fino al 10% dei pazienti trattati con estradiolo vaginale.43,56 Simon et al hanno riferito che uno degli eventi avversi più comuni correlati al trattamento durante ospemifene è stato lo scarico vaginale (3,8% vs 0,3% per il placebo), ma ciò ha portato all’interruzione del trattamento solo nello 0,5% dei pazienti.36

Come notato con altri SERM, spasmi muscolari sono comunemente riportati da donne che usano ospemifene (3,2% vs 0,9%)36 e sono generalmente descritti come crampi alle gambe lievi o moderati. Questo effetto collaterale non è mai stato riportato con estrogeni locali.43 Cefalea è stata riportata con la stessa frequenza durante placebo o ospemifene (2,4% vs 2.4%) 36 mentre la sua incidenza tendeva ad essere più alta che va dall ‘ 1 al 10% durante l’uso di estrogeni vaginali.43,56

Pertanto, ospemifene ed estrogeni locali sembrano avere una tollerabilità simile, ma l’accettabilità, l’aderenza al trattamento e la sospensione possono differire come conseguenza della diversa formulazione farmaceutica e della diversa via di somministrazione (Tabella 2).

Ospemifene vs Estrogeni vaginali: Aderenza al trattamento e soddisfazione

Uno studio di valutazione dell’aderenza al trattamento con estrogeni vaginali ha riferito che gli utenti di queste formulazioni saltano una dose almeno una volta al mese, spesso a causa di confusione, malessere generale della crema, necessità di lavare l’applicatore e perdita della crema dopo l’applicazione.L ‘ aderenza al trattamento, cioè il numero di giorni coperti dalla terapia rispetto al numero di giorni totali considerati, è stata recentemente valutata in uno studio della durata di 12 mesi, confrontando ospemifene ed estrogeni vaginali. Lo studio è stato eseguito in 86.946 pazienti con più di una richiesta di farmacia per farmaci correlati alla dispareunia.È stata osservata la più alta aderenza per ospemifene rispetto alla terapia ormonale locale non anulare, ad esempio crema estrogenica coniugata, inserto vaginale estradiolo e crema estradiolo (40% vs 21%; p<0,0001). Solo l’anello ha mostrato una maggiore aderenza al trattamento (52%). La persistenza (cioè il tempo appropriato di ricarica del farmaco) era anche più alta per ospemifene rispetto alle creme vaginali (23% vs 4-16% della crema vaginale; p<0.0001). L’anello ha avuto la più alta persistenza del trattamento (44%). Il tasso di interruzione di ospemifene è stato del 77,1% ed è stato significativamente più basso (P<0,0001) rispetto a quello dell’inserto vaginale di estradiolo (83,6%), della crema di estrogeni coniugati (95,0%) e della crema di estradiolo (93,7%). L’anello vaginale ha avuto il più basso tasso di interruzione (56,4%). Su queste basi ospemifene può essere considerato superiore agli estrogeni vaginali ma non all’anello vaginale, in termini di aderenza, persistenza e continuazione del trattamento. Tuttavia, l’anello non ha l’indicazione al trattamento della dispareunia, che ha ospemifene.58 Inoltre, i costi sanitari, che tengono conto del costo del prodotto e delle visite mediche per un periodo di 12 mesi, sono più elevati per l’anello e per gli estrogeni vaginali che per l’ospemifene. Il costo di ospemifene è superiore a quello delle terapie ormonali locali, ma le consultazioni mediche sono meno per le donne su ospemifene rispetto ad altre terapie. Ciò supporta indirettamente una maggiore efficacia e tollerabilità di ospemifene rispetto a qualsiasi tipo di trattamento vaginale, probabilmente conseguente anche ad una maggiore aderenza e persistenza al trattamento.

Infine, quando si utilizza l’anello, le donne sono preoccupate per l’inserimento o la rimozione, per le infezioni vaginali, per l’igiene e la pulizia, per la dose di estrogeni somministrata e per sentirla.27 Un recente sondaggio ha valutato le percezioni della donna di VVA e le sue opzioni terapeutiche.59 Donne sintomatiche di età superiore ai 45 anni sono state invitate a completare un sondaggio contenente 63 domande relative ai sintomi della VVA, allo stato menopausale, alle opzioni terapeutiche, al modo di prescrizione, all’efficacia e all’accettabilità. Tra le 1858 donne che hanno completato il sondaggio, il 7% erano “utenti attuali” di una terapia farmaceutica per VVA (inclusi estrogeni vaginali o SERM orali), il 18% erano “ex utenti” di quella terapia, il 25% erano attuali o ex utenti di prodotti da banco (OTC) come lubrificanti vaginali o idratanti e il 50% non aveva mai usato alcuna terapia (“mai utenti”). Il trattamento più raccomandato negli utilizzatori attuali o precedenti era l’estrogeno vaginale e gli ormoni orali, ma, tra coloro che non avevano mai usato alcun trattamento, il 35% ha dichiarato che nulla li avrebbe convinti ad usare gli ormoni. La paura di usare ormoni e il disagio con l’applicazione rendono i trattamenti ormonali locali difficilmente accettati dalle donne.59 Paura di assorbimento sistemico e somministrazione scomoda di creme locali, ridotta aderenza al trattamento. Solo poche donne (33-42%) hanno usato più di una volta alla settimana estrogeni vaginali che sono stati prescritti “continuamente”, e il 75% delle donne ha usato idratanti e lubrificanti “se necessario”, invece di poche volte alla settimana. La più alta aderenza al trattamento è stata osservata nelle donne che ricevevano la dose giornaliera di ospemifene (59%). La soddisfazione è stata anche più alta con ospemifene, raggiungendo il 67% degli utenti. La soddisfazione con lubrificanti e idratanti usati “secondo necessità” era solo del 15% e quella con gli estrogeni vaginali per creme, compresse o l’anello variava tra il 33-35%.59

In conclusione, l’aderenza, la persistenza e la soddisfazione delle donne con il trattamento a lungo termine sono più elevate per ospemifene rispetto ad altri prodotti.59 Probabilmente, questa è la conseguenza di una combinazione di efficacia e facilità d’uso. A differenza di altre terapie locali, ospemifene non ha bisogno di alcun schema di trattamento, solo prendendo una pillola al giorno. L’aderenza al trattamento è favorita dalla somministrazione orale di un farmaco non ormonale che evita l’inconveniente dell’applicazione locale delle terapie e la paura degli ormoni.59,60

Conclusione

Ospemifene è il primo trattamento orale per la VVA che fornisce un trattamento alternativo per i pazienti inadatti ai prodotti vaginali o agli estrogeni. Le sue caratteristiche cliniche danno l’opportunità di proporre terapie a lungo termine per VVA che hanno la possibilità di essere seguite. Ospemifene non solo aumenta il numero di donne che possono essere trattate per VVA, ma aumenta anche l’aderenza e la persistenza al trattamento.

Di conseguenza, nel campo della terapia VVA, ospemifene rappresenta un’evoluzione innovativa, che può aiutare a ridurre il carico dei sintomi e le conseguenze della VVA postmenopausale.