Ranibizumab (Lucentis®, sono prodotte negli Stati Uniti da Genentech/Roche) è un ricombinante umanizzato IgG1 frammento di anticorpo monoclonale che si lega e inibisce il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A). VEGF è una proteina segnale biochimica che promuove l’angiogenesi in tutto il corpo e negli occhi. Attraverso il legame con VEGF-A, ranibizumab interrompe l’interazione del VEGF con i suoi recettori, e quindi impedisce la successiva crescita di nuovi vasi sanguigni.

Panoramica

Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è una citochina importante nell’angiogenesi (3). La famiglia VEGF è composta da VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E e da un fattore di crescita placentare (PIGF). VEGF-A è il principale obiettivo attuale per il trattamento delle malattie retiniche (12). Si lega al dominio legante legante extracellulare di due recettori della tirosina chinasi: VEGFR-1 e VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 induce l’ematopoiesi, ma esibisce debole fosforilazione della tirosina, un’indicazione che gli effetti di VEGF-A sull’endotelio vascolare si verifica principalmente attraverso VEGFR-2 (3,12)

L’interazione tra VEGF e VEGFR-2 porta alla dimerizzazione e l’attivazione di un interno di via di segnalazione che altera la trascrizione di geni coinvolti nell’angiogenesi e la permeabilità vascolare. In questa cascata, la disponibilità di VEGF-A agisce come un passo limitante per l’angiogenesi e la vasculogenesi (2,3). L’evidenza mostra anche che PIGF interagisce con VEGF-A in questi processi e il blocco di PIGF è benefico per alcune condizioni retiniche (12).

Attraverso splicing alternativo, VEGF-A ha 9 isoforme: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 e VEGF206 (3,4). Tutte le isoforme funzionano come dimeri, ma variano nelle loro dimensioni e capacità di legare eparina o neuropiline (12). L’isotopo più fisiologicamente rilevante è VEGF165 (3). VEGF165 è una glicoproteina omodimerica 45-kDa legante l’eparina secreta con una frazione significativa legata alla superficie cellulare (4).

Quando iniettato all’inizio dell’iperossia, VEGF aiuta nel salvataggio della vascolarizzazione retinica e nella prevenzione della morte apoptotica nelle cellule endoteliali, agendo come fattore di sopravvivenza in vivo (23). VEGF modula anche la produzione di metalloproteinasi endoteliale, che contribuisce alla sua capacità di promuovere la degradazione dei tessuti e l’invasione delle cellule endoteliali (24).

Livelli elevati di VEGF-A si trovano nel liquido vitreo di pazienti con degenerazione maculare legata all’età umida,retinopatia diabetica 8, edema maculare e glaucoma neovascolare (9). Inoltre, sovraregolati espressione di VEGF è associato con l’angiogenesi tumorale e perfusione (16) cellule Ipossiche sono principalmente responsabili per la produzione di VEGF, a causa dell’elevata pressione interstiziale, anche se ipofisi ormoni, citochine infiammatorie, e altri fattori che regolano la produzione di VEGF nei processi metabolici (9,16) Altre condizioni associate con alti livelli di VEGF sono la permeabilità vascolare e l’angiogenesi. Questi possono causare sanguinamento e perdita di liquido sotto la retina o RPE (epitelio pigmentato retinico), causando interruzione o perdita della vista (3,9)

Meccanismo d’azione

L’anticorpo A4.6.1 è uno dei quattro anticorpi dell’isotopo I1 che più efficacemente si lega e neutralizza VEGF121, VEGF165 e VEGF189. Ranibizumab è un frammento Fab di 48 kD dell’anticorpo A4.6.1 (1,3). Ranibizumab manca di una regione Fc, permettendogli di evitare il riciclaggio Fc e rendendolo significativamente più piccolo dell’anticorpo full-size. La dimensione più piccola è pensata per facilitare la penetrazione più facile nella retina e la clearance più veloce sistemicamente; tuttavia, questo può anche accelerare la clearance dal vitreo (3,7).

Ranibizumab si lega al sito di legame del recettore del VEGF-A, che inibisce il legame delle molecole di VEGF ai loro recettori sulla superficie delle cellule endoteliali.3,6 Ranibizumab blocca tutte le isoforme di VEGF-A (6). Ogni molecola di ranibizumab ha un solo sito di legame per VEGF, il che implica che due molecole di ranibizumab sono necessarie per legare un dimero VEGF (7).

Indicazioni

Iniezione intravitreale di ranibizumab (LUCENTIS®; Genentech, Inc) è stata approvata per la prima volta dalla FDA nel 2006 per la degenerazione maculare legata all’età umida. Da allora è stato approvato per il trattamento dell’edema maculare a seguito dell’occlusione venosa retinica e dell’edema maculare diabetico. Più recentemente, è stato approvato nel 2015 per i pazienti con retinopatia diabetica (10).

Dosaggio

La dose approvata di iniezione intravitreale di ranibizumab è di 0,3 o 0,5 mg in 0,05 mL. Le raccomandazioni per il dosaggio variano in base alle indicazioni.

Degenerazione maculare neovascolare (umida) correlata all’età (AMD): La dose raccomandata per Ranibizumab è di 0,5 mg (0,05 mL) somministrati una volta al mese mediante iniezione intravitreale.

Edema maculare a seguito di occlusione venosa retinica: La dose raccomandata per Ranibizumab è di 0,5 mg (0,05 mL) somministrati una volta al mese mediante iniezione intravitreale.

Edema maculare diabetico (DME): La dose raccomandata per Ranibizumab è di 0,3 mg (0,05 mL) somministrati una volta al mese mediante iniezione intravitreale.

Retinopatia diabetica (DR) con o senza DME: La dose raccomandata per Ranibizumab è 0.3 mg (0,05 mL) somministrati una volta al mese mediante iniezione intravitreale.

Neovascolarizzazione coroideale miopica (mCNV): La dose raccomandata per Ranibizumab è di 0,5 mg (0,05 mL) somministrati una volta al mese (28 giorni) mediante iniezione intravitreale fino a 3 mesi. Il ritrattamento può essere necessario secondo la risposta del trattamento.

I protocolli di trattamento effettivi variano, ma possono includere rigorose somministrazioni mensili (programma fisso), “secondo necessità” (imaging e sintomatologia guidata) trattamento (pro re nata o PRN), o intervalli di iniezione prescritti variabili tra cui trattare ed estendere regime. Questi cambiamenti dipendono dalla malattia, dal paziente e dal medico.

Preparazione e somministrazione

Ranibizumab viene fornito come soluzione sterile, da incolore a giallo pallido, priva di conservanti, posta in un flaconcino di vetro monouso. Il flaconcino è disponibile in due forme: flaconcino da 0,5 mg (eroga 0,05 ml di Ranibizumab da 10 mg/mL) e flaconcino da 0,3 mg (eroga 0,05 mL di Ranibizumab da 6 mg/mL).

Prima dell’iniezione, l’occhio deve essere pulito in modo asettico con betadina. Il contenuto di un flaconcino di ranibizumab deve essere prelevato con un ago filtro calibro 19. Un ago sterile di piccolo calibro x ½ pollice deve sostituire l ‘ago filtrante per l’ iniezione. Dopo aver somministrato al paziente anestesia topica o locale, l’iniezione può essere somministrata in condizioni asettiche controllate. Un nuovo flaconcino deve essere usato per ciascun occhio. I pazienti devono essere monitorati per l’endoftalmite (5).

Gli studi clinici

Edema maculare diabetico (DME)

RISE and RIDE sono stati due studi di fase III paralleli, multicentrici, a doppia maschera, controllati con iniezione fittizia e metodologicamente identici che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di 0,3 mg e 0.dosi di 5 mg di iniezioni intravitreali di ranibizumab in pazienti affetti da edema maculare diabetico. Attraverso i due studi, 759 pazienti sono stati randomizzati per iniezioni mensili di ranibizumab intravitreale o iniezioni fittizie. L’endpoint primario a 24 mesi era la percentuale di pazienti la cui vista migliorava (otteneva 15+ lettere ETDRS) rispetto al basale. Era evidente che i pazienti trattati con ranibizumab intravitreale presentavano miglioramenti significativi della vista rispetto al basale. Inoltre, questi pazienti richiedevano molte meno procedure laser maculari come supplemento al regime di trattamento. La tabella 1 riassume i risultati di efficacia di RISE and RIDE (26).

Eventi avversi: attraverso 24 mesi, gli eventi avversi più comuni includevano emorragia congiuntivale, aumento della pressione intraoculare, floater e dolore agli occhi, come previsto da un’iniezione intravitreale. In rare circostanze, i pazienti hanno sofferto di gravi effetti collaterali, come endoftalmite (4 pazienti) e distacchi retinici (3 pazienti fittizi). Altri eventi avversi gravi meno comuni includevano cataratta, infiammazione intraoculare, glaucoma ed emorragia vitrea. Il tasso di infarti miocardici non fatali, decessi per cause vascolari o sconosciute ed eventi cerebrovascolari non fatali è stato compreso tra il 4,9% e il 5,5% per i pazienti sham e tra il 2,4% e l ‘ 8,8% per i pazienti ranibizumab, il che non è risultato statisticamente significativo rispetto ai pazienti sham (25-27).

Retinopatia diabetica in pazienti con o senza DME

Diversi anni dopo gli studi RISE and RIDE, la FDA ha approvato ranibizumab per il trattamento della retinopatia diabetica in presenza di DME. In questi studi, si è osservato un notevole miglioramento dei punteggi di gravità della retinopatia diabetica nei pazienti con retinopatia diabetica dopo due anni rispetto a quelli che non hanno ricevuto il trattamento (27). Più tardi, la FDA ha dato l’approvazione per il trattamento di DR senza DME.

Degenerazione maculare correlata all’età (neovascolare con CNV/neovascolarizzazione coroidale)

ANCHOR e MARINA sono stati studi di due anni, multicentrici, in doppio cieco che hanno valutato l’efficacia di dosi di 0,3 mg e 0,5 mg di ranibizumab intravitreale per il trattamento della degenerazione maculare correlata all’età neovascolare. In totale, 1139 pazienti sono stati randomizzati per iniezioni mensili di ranibizumab intravitreale o iniezioni fittizie. L’endpoint primario a 12 mesi era la percentuale di pazienti che mantenevano la vista (definita come la perdita di meno di 15 lettere ETDR) rispetto al basale.

Nel corso di due anni, MARINA ha monitorato 716 pazienti (con CNV minimamente classica o occulta) che hanno ricevuto 24 iniezioni intravitreali mensili, notando miglioramenti significativi nell’acuità visiva e una prevenzione efficace della perdita della vista con pochi eventi avversi (28).

ANCHOR (per la CNV prevalentemente classica) ha confrontato ranibizumab con la terapia con verteporfina, utilizzando l’acuità visiva media e l’area occupata dalla neovascolarizzazione coroidale come punti di confronto. Lo studio ha rilevato che la terapia con ranibizumab ha ridotto l’area di CNV, mentre la terapia con verteporfina ha portato ad un aumento medio, stabilendo la superiorità di ranibizumab rispetto a verteporfina per il trattamento della classica AMD neovascolare (29). La tabella 2 riassume i risultati di efficacia di ANCHOR e MARINA.

Eventi avversi: Nei bracci trattati con ranibizumab, gli effetti indesiderati più comuni sono stati emorragia congiuntivale, dolore agli occhi, aumento della pressione intraoculare e galleggianti vitrei, come ci si potrebbe aspettare. In meno dell ‘ uno per cento dei pazienti sono stati osservati eventi oculari gravi, come endoftalmite e infiammazione intraoculare. In entrambi gli studi MARINA e ANCHOR, eventi cerebrovascolari e infarti miocardici si sono verificati in tutti e tre i gruppi, con un tasso combinato di tali eventi leggermente superiore nel gruppo trattato con ranibizumab da 0,5 mg (33).

Occlusione venosa retinica

BRAVO e CRUISE sono stati due studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati con simulazione, in doppio mascheramento, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di 0,3 mg e 0.dosi da 5 mg di ranibizumab intravitreale in pazienti con edema maculare a seguito di occlusione venosa retinica. Attraverso i due studi, 789 pazienti sono stati randomizzati per iniezioni mensili di ranibizumab intravitreale o iniezioni fittizie. L ‘endpoint primario a 6 mesi era la variazione media del punteggio lettera dell’ acuità visiva rispetto al basale. Sono stati misurati anche altri parametri della funzione visiva e dello spessore foveale centrale. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con ranibizumab hanno richiesto meno rescue grid laser rispetto ai pazienti del gruppo sham. BRAVO si è concentrato sull’edema maculare dopo l’occlusione della vena retinica del ramo (BRVO), mentre CRUISE si è concentrato sull’occlusione della vena retinica centrale (CRVO). Tuttavia, entrambi gli studi hanno notato un trattamento rapido ed efficace per l’edema maculare con bassi tassi di eventi avversi (30,31) La Tabella 3 riassume i risultati di efficacia di BRAVO e CRUISE.

Eventi avversi: Gli eventi avversi oculari più comuni in entrambi gli studi sono stati emorragia congiuntivale (48%) e dolore oculare (17%). Eventi avversi gravi non oculari in BRAVO includevano un evento tromboembolico arterioso nel gruppo trattato con sham e due nel gruppo trattato con ranibizumab 0,5 dosi. Inoltre, c’è stato un infarto miocardico e un incidente cerebrovascolare che ha provocato la morte. In CRUISE, tali eventi erano rari, limitati a un caso di infarto miocardico o sindrome coronarica acuta in ciascun gruppo (32).

Neovascolarizzazione coroideale miopica (mCNV)

Lo studio RADIANCE ha mostrato che ranibizumab ha fornito una migliore acuità visiva rispetto alla terapia fotodinamica fino a 3 mesi in mCNV .

Sicurezza e precauzioni

Sono state notate diverse avvertenze importanti per l’uso di ranibizumab e altri farmaci intraoculari. Endoftalmite e distacchi retinici possono verificarsi in rare occasioni dopo qualsiasi iniezione intravitreale, inclusa l’iniezione intravitreale di ranibizumab. In media, circa lo 0,02% dei pazienti che utilizzavano ranibizumab ha sviluppato endoftalmite infettiva (11). I pazienti devono auto-monitorare dopo l’iniezione per segni di infezione, come arrossamento diffuso, diminuzione della vista o peggioramento del dolore 24 ore dopo l’iniezione. Gli studi clinici con ranibizumab riportano un basso rischio di eventi tromboembolici arteriosi dopo l’uso di inibitori del VEGF, inclusa l’iniezione intravitreale di ranibizumab.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (>10%) includevano emorragia congiuntivale, floater vitreo, cataratta, distacco del vitreo, aumento della pressione intraoculare e dolore oculare (5). Questi si verificano occasionalmente con qualsiasi iniezione intravitreale. Altre reazioni avverse includevano sensazione di corpo estraneo, irritazione oculare, aumento della lacrimazione, nasofaringite, anemia, nausea, tosse e stitichezza.

Considerazioni e confronti

In oftalmologia, ranibizumab intravitreale, bevacizumab e aflibercept sono i trattamenti anti-VEGF più comunemente usati per la malattia retinica.

Come menzionato sopra, ranibizumab è un frammento anticorpale legante l’antigene 48-kD che si lega al VEGF (3,6). In modo simile, bevacizumab si lega ai siti di legame del recettore delle molecole di VEGF-A. Tuttavia, bevacizumab è una molecola molto più grande poiché è l’intero anticorpo ricombinante e umanizzato. Bevacizumab ha 2 domini di legame dell’antigene, dove ranibizumab può solo uno (12).

Aflibercept è un recettore decoy solubile che fonde i domini Ig di VEGFR-1 e VEGFR-2 con la regione Fc di Fc1. Funziona legandosi al VEGF con una maggiore affinità rispetto ai suoi recettori naturali. Insieme a tutte le isoforme di VEGF-A, Aflibercept si lega in modo univoco anche a VEGF-B e PIGF (12).

Confronto di agenti anti-VEGF

Sia ranibizumab che aflibercept sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della retinopatia diabetica, dell’edema maculare diabetico, dell’AMD umida e dell’edema maculare nelle occlusioni di rami e vene centrali (10,20). Mentre bevacizumab non è approvato dalla FDA per usi oftalmologici, è usato off-label per trattare la retinopatia diabetica nel DME, l’edema maculare diabetico e l’AMD umida, l’edema maculare nelle occlusioni di rami e vene centrali e vari altri problemi agli occhi correlati ai vasi. Di questi tre, bevacizumab è attualmente il trattamento più comunemente usato negli Stati Uniti.

L’uso di ranibizumab è in gran parte limitato alla malattia della retina, ma aflibercept e bevacizumab hanno applicazioni più versatili in medicina. Ziv-aflibercept è una forma di aflibercept modificata per infusione endovenosa. In combinazione con 5-fluorouracile, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI), è usato per il trattamento del cancro colorettale metastatico (mCRC) che era diventato resistente ai regimi di trattamento standard (19).

Bevacizumab è stato approvato dalla FDA per il cancro del colon, ma è usato off label in oftalmologia. È stato notato per aumentare i tassi di risposta con la chemioterapia in una moltitudine di tipi di tumori studiati negli studi di fase III (16). Dalla sua approvazione iniziale per il trattamento del cancro colorettale metastatico in 2004, Bevacizumab insieme alla chemioterapia è stato influente nel trattamento di diversi tipi di tumori, tra cui il cancro del polmone, il cancro al seno HER2-negativo, il cancro al cervello, il cancro del rene, il cancro cervicale metastatico e il cancro ovarico (15,21).

Nelle loro dosi cliniche, ranibizumab e bevacizumab hanno un effetto quasi identico sul VEGF. Entrambi gli agenti si legano significativamente al VEGF fino a 16 ore dopo l’applicazione in vitro.Sebbene ranibizumab e bevacizumab siano entrambi altamente efficienti nel neutralizzare il VEGF, ranibizumab mostra una capacità di legame 17 volte superiore e un’affinità di legame 6 volte superiore quando altamente diluito (6,13).

Tuttavia, entrambi questi farmaci hanno capacità di legame inferiori rispetto ad aflibercept (VEGF Trap) in vivo. La costante di dissociazione di aflibercept misurata a 0,66, e ranibizumab e bevacizumab sono seguiti a 20,6 e 35,1, rispettivamente. Ciò indica che l’affinità di legame per aflibercept è circa 100 volte superiore a quella di ranibizumab e bevacizumab (12).

Altri studi indicano che aflibercept ha più effetti a lungo termine nelle colture di organi rispetto alle stesse concentrazioni di ranibizumab e bevacizumab. Aflibercept ha inibito con successo il VEGF per un intero periodo di 7 giorni, ma ranibizumab ha mostrato un’inibizione significativa solo per 72 ore. Inoltre, bevacizumab ha mostrato inibizione per sole 48 ore. In termini di inibizione prolungata del VEGF, lo studio ha classificato aflibercept come il più efficace, seguito da ranibizumab e bevacizumab come il meno efficace. Aflibercept e ranibizumab erano concorrenti più vicini, poiché aflibercept era superiore a ranibizumab solo ad una delle concentrazioni testate (17).

Nel 2012, la rete di ricerca clinica sulla retinopatia diabetica ha condotto uno studio clinico randomizzato di un anno su 660 pazienti per confrontare gli effetti di aflibercept intravitreale, bevacizumab e ranibizumab sull’edema maculare diabetico. Nei pazienti con visione 20/40 o superiore, il miglioramento medio dell’acuità visiva è stato simile tra gli agenti (nessuna differenza statisticamente significativa). Nei pazienti con visione 20/50 o peggiore, il miglioramento medio è stato più alto in aflibercept (statisticamente significativo), che è stato leggermente più efficace di ranibizumab e bevacizumab (22). In media, i pazienti che ricevevano aflibercept richiedevano meno iniezioni (una in meno all’anno) rispetto ai pazienti che ricevevano ranibizumab o bevacizumab, sebbene ciò non fosse statisticamente significativo. Inoltre, la fotocoagulazione laser è stata eseguita meno volte negli occhi trattati con aflibercept, suggerendo che aflibercept era più efficace per la risoluzione dell’edema maculare diabetico coinvolto nel sottocampo centrale. Il tasso di effetti avversi era simile tra tutti e tre i medicinali; tuttavia, lo studio ha confermato che tutte e tre le iniezioni intravitreali erano sicure ed efficaci.

In uno studio cumulativo di AMD, sono stati analizzati e valutati i dati di 11 diversi studi su 8.341 pazienti che utilizzavano cinque trattamenti attivi. È stato determinato che tutti i trattamenti anti-VEGF inducevano significativi guadagni nella vista rispetto al placebo. Lo studio ha anche rivelato che i due trattamenti con la più alta percentuale di lettere acquisite erano ranibizumab 0,5 mg al 3,56% e aflibercept 2 mg al 3,44%. Il guadagno percentuale più basso è stato attribuito a bevacizumab 1,25 mg al 2,14% (14).

Entrambi ranibizumab e aflibercept sono relativamente costose iniezioni, a circa $1,850 e $1,950 per dose, rispettivamente (15,18) Tuttavia, i risultati della sperimentazione mostrano che i pazienti che ricevono aflibercept tendono a richiedere un minor numero di iniezioni di quelli che ricevono il ranibizumab, e così aflibercept ha un più basso costo a lungo termine per il paziente rispetto a ranibizumab (18) i Medici possono ottenere un composto a base di bevacizumab per iniezioni intraoculari ad un costo tra $17 e $50 (15).

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