Il tratto GASTROINTESTINALE è il più grande organo endocrino del corpo e si ritiene che abbia un importante ruolo di regolazione dell’appetito come fonte di vari ormoni peptidici regolatori.5, 15 Si ritiene che la sazietà post-prandiale sia regolata da un sistema sensoriale che comunica tra l’intestino e i centri di regolazione dell’appetito nel cervello, con l’ipotalamo responsabile del rilevamento dei nutrienti e dell’energia e delle corrispondenti regolazioni nell’assunzione di cibo.1 Nell’intestino, esiste una serie di cellule endocrine, che sintetizzano e rilasciano vari ormoni in risposta all’assunzione di nutrienti ed energia, 1 ed è stato dimostrato che questi ormoni influenzano l’appetito negli esseri umani e nei roditori quando somministrati a livelli fisiologici 7, 48 (Tabella 1). Distinguere tra effetti sazianti genuini e riduzioni dell’appetito dovute a nausea o sentimenti di cattiva salute può potenzialmente confondere i risultati sperimentali. L’assunzione di cibo è influenzata non solo dallo stato nutrizionale, ma anche da vari segnali di appetibilità, tra cui gusto e odore.49, 50 La somministrazione della dose mediante gavage orale può essere utilizzata per mitigare la potenziale avversione al gusto e / o all’olfatto e consentire efficacemente un’analisi più critica dei risultati di tali studi. Collettivamente, a differenza della leptina e dell’insulina, che sono state proposte per segnalare lo stato energetico a lungo termine, si pensa che gli ormoni intestinali abbiano un ruolo critico nell’inizio e nella fine del pasto.51, 52

Colecistochinina

CCK, il primo ormone intestinale segnalato per influenzare l’appetito,53, è stato dimostrato che la dose-dipendente ridurre l’assunzione di cibo in entrambi i ratti 53 e gli esseri umani,54 e in risposta al pasto di iniziazione, i livelli plasmatici sono stati segnalati a salire entro 15 min.55 All’interno del tratto GI, CCK è prevalentemente sintetizzato e rilasciato dal duodeno e digiuno,56 dove i suoi effetti regolatori locali includono la stimolazione della contrazione della cistifellea e l’inibizione dello svuotamento gastrico.57 Oltre alla sua distribuzione del tratto GI, CCK è anche ampiamente distribuito all’interno dell’ipotalamo, prevalentemente nell’eminenza mediana e nel nucleo ventromediale, e rappresenta il neuropeptide più abbondante nel SNC.58 È stato dimostrato che la CCK somministrata centralmente riduce l’assunzione di cibo nei roditori,59 mentre la somministrazione periferica ha dimostrato di ridurre l’assunzione di cibo sia nei roditori che nell’uomo, riducendo le dimensioni e la durata dei pasti.60 Di conseguenza, CCK è stato studiato come potenziale bersaglio terapeutico per la gestione dell’obesità.5 Tuttavia, aumenti compensatori della frequenza dei pasti,61 lo sviluppo di tolleranza dopo infusione (intraperitoneale), 62 e la breve emivita del peptide63 possono minare l’utilità terapeutica di CCK. Inoltre, i livelli circolanti in risposta all’ingestione calorica post-intervento chirurgico GI sono stati riportati come invariati.64 Due sottotipi del ricevitore di CCK sono stati caratterizzati, compreso CCKA e CCKB, nel tratto di GI e nel cervello, rispettivamente.63 Dei due, esistono prove per CCKA come il regolatore più importante dell’assunzione di cibo,65 e un’inversione dell’effetto inibitorio sull’assunzione di cibo in seguito alla somministrazione di un antagonista CCKA nei ratti,66 e aumento della fame e delle dimensioni del pasto negli esseri umani,67 sono stati mostrati. Negli ultimi anni, la principale area di interesse terapeutico per gli agonisti del recettore CCKA è stata nel trattamento dell’obesità.68 Nei ratti knockout del recettore CCKA, c’è un aumento suscitato nelle dimensioni del pasto e nell’obesità risultante,69 attribuibile alla sovraespressione dei neuroni NPY nell’ARCO.70 L’agonista del recettore CCKA attivo per via orale Gl181771X ha dimostrato di inibire in modo sicuro ed efficace lo svuotamento gastrico negli esseri umani, 71 tuttavia uno studio randomizzato in doppio cieco di 24 settimane in soggetti obesi non ha mostrato alcuna riduzione netta del peso corporeo e nessun effetto benefico sulla circonferenza della vita.72 Pertanto, come per l’utilità terapeutica della somministrazione di CCK, la monoterapia del recettore CCKA sembra mantenere una promessa minima come futuro strumento anti-obesità. La maggior parte delle ricerche sulla potenziale utilità terapeutica del CCK e dei ligandi del recettore CCK attivi per via orale, tuttavia, ha avuto luogo solo nell’ultimo decennio. Sono necessarie ulteriori prove sull’uomo per sostenere e rafforzare i dati esistenti rivelati attraverso studi sia sugli animali che sull’uomo, e potrebbero essere giustificate indagini future, che potrebbero comportare la co-somministrazione con altri ormoni intestinali.

Grelina

L’ormone peptidico 28-amminoacido grelina, prodotto prevalentemente nello stomaco, 73 rappresenta l’unico ormone intestinale orexigenico noto identificato fino ad oggi.5 La grelina lega al ricevitore del secretagogue dell’ormone della crescita che altamente è espresso nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale.74 Sebbene i suoi meccanismi di segnalazione rimangano completamente compresi, è stato suggerito un ruolo particolarmente importante per l’ARCO ipotalamico e i suoi neuroni co-esprimenti NPY/AgRP.75 Espressione del recettore del secretagogo dell’ormone della crescita è stata dimostrata nei neuroni NPY, 76 e gli antagonisti NPY e AgRP hanno dimostrato di abolire l’alimentazione indotta dalla grelina. Dalla sua scoperta in 1999,73 grelin è stato proposto per funzionare come iniziatore del pasto, in parte dovuto i suoi effetti appetito-stimolanti potenti in ratti libero-alimentanti.77 Grelina ha anche dimostrato di stimolare l’appetito in entrambi gli esseri umani magri e obesi,78, 79 e infusione (endovenosa) in volontari sani, ad una concentrazione simile a quella osservata dopo un digiuno di 24 ore, ha dimostrato di aumentare l’appetito e l’assunzione di cibo in un pasto a buffet di quasi il 30%.1 L’iniezione sottocutanea inoltre è stata indicata significativamente per indurre l’appetito ed aumentare l’assunzione di cibo.80 Nei soggetti obesi, i livelli di grelina a digiuno hanno dimostrato di essere inferiori rispetto ai normali controlli del peso e di aumentare dopo la perdita di peso indotta dalla dieta.81 La caduta post-prandiale tipicamente prevista nei livelli circolanti di grelina è anche attenuata,o addirittura assente negli obesi, 82 suggestiva di un ruolo della grelina nella fisiopatologia dell’obesità.83 Al contrario, i livelli circolanti di grelina sono stati segnalati come marcatamente ridotti dopo la chirurgia GI, aumentando così potenzialmente l’effetto di riduzione del peso della procedura.81 Da questo studio iniziale, tuttavia, numerosi altri studi non hanno riportato cambiamenti 84, 85 e aumenti86, 87 nei livelli circolanti di grelina a digiuno e post-prandiale dopo chirurgia GI, evidenziando così la comprensione incompleta dell’effetto dell’intervento chirurgico sui livelli circolanti di questo ormone intestinale orexigenico. Prove più convincenti per il ruolo della grelina nell’omeostasi energetica richiedono che il blocco della sua segnalazione determini una diminuzione del peso corporeo.88 Il blocco farmacologico della grelina ha dimostrato di provocare una diminuzione dell’assunzione di cibo e del peso corporeo nei roditori,77 e i roditori carenti di recettori della grelina o della grelina sono resistenti all’obesità indotta dalla dieta.89, 90 Nei topi obesi indotti dalla dieta, l’antagonista selettivo YIL-870 del recettore della grelina ha dimostrato di promuovere una significativa riduzione del peso attraverso la perdita di massa grassa, attribuibile agli effetti anoressigeni mediati centralmente del blocco del recettore del secretagogo dell’ormone della crescita.91 Sono necessarie ulteriori prove a sostegno di questi risultati nell ‘ uomo. Ora è ben stabilito che la grelina ha un ruolo nell’omeostasi energetica complessiva, ma le vie che mediano i suoi effetti e il suo ruolo negli effetti della chirurgia GI richiedono un’ulteriore caratterizzazione. La prevenzione dell’aumento di peso attraverso il blocco del recettore pre-prandiale può rappresentare il ruolo più promettente della grelina come utile agente anti-obesità futuro.

Polipeptide pancreatico

Il peptide anoressigenico 36-aminoacido PP, è principalmente sintetizzato e rilasciato dal pancreas endocrino,15 e in misura minore, dal colon e dal retto.5 Livelli sono bassi durante lo stato di digiuno e aumentano in proporzione all’apporto calorico.92 L’interesse per il targeting farmacologico della famiglia Y di recettori accoppiati alla proteina G come strategia anti-obesità è cresciuto significativamente negli ultimi anni.93 Sebbene il PP possa funzionare su tutti i recettori Y,è stato dimostrato di avere la più alta affinità per il recettore Y4, 94 con la riduzione dell’assunzione di cibo completamente abolita nei roditori knockout del recettore Y4.Secondo quanto riferito, 95 PP somministrato per via periferica porta a una riduzione dell’assunzione di cibo, sia nei roditori che nell’uomo.7, 96 La somministrazione periferica di PP ha anche dimostrato di portare ad un aumento del dispendio energetico e una riduzione del peso corporeo nei roditori,97 e una riduzione dimostrata dell’appetito e dell’assunzione di cibo negli esseri umani magri e obesi ha fatto ulteriore luce sulla sua potenziale utilità anti-obesità.7 Gli effetti di modulazione dell’appetito e dell’equilibrio energetico riportati dell’agonismo PP Y4 sono stati in particolare attribuiti ad azioni indirette attraverso il tronco cerebrale, in particolare attraverso la modulazione dei processi digestivi, ma si ritiene che anche l’ipotalamo abbia un ruolo critico nella riduzione dell’assunzione di cibo mediata da PP.97 L’ARCO ipotalamico, che è accessibile a PP, 98 esprime i recettori Y4 e la somministrazione di PP su un periodo di 24 ore nei topi ha dimostrato di portare a una significativa riduzione dell’espressione di mRNA NPY.97 Nonostante i suoi effetti anoressigeni dimostrati e la sua possibile utilità anti-obesità, i nuclei ipotalamici esatti e le vie a valle attraverso le quali l’agonismo PP Y4 funziona per regolare l’assunzione di cibo e il peso corporeo, tuttavia, devono ancora essere completamente chiariti.99 Un recente studio sui topi ha dimostrato la soppressione periferica PP-mediata delle vie oressigene nell’area ipotalamica laterale, o “centro di alimentazione”, e la sovraregolazione delle vie anoressigene nell’ipotalamo ventromediale, o “centro di sazietà”.99 Questi effetti hanno dimostrato di essere mediati attraverso il recettore Y4, in quanto non erano riproducibili nei topi knockout del recettore Y4. Sebbene gli effetti anoressigeni ipotalamicamente regolati del PP rimangano pienamente caratterizzati, un prodotto con la capacità di aumentare la produzione endogena di PP evitando il degrado nella circolazione, o di aumentare la segnalazione mediata da Y4, sarebbe certamente promettente come futuro strumento anti-obesità.

Peptide YY

PYY, un membro della famiglia PP-fold di proteine a cui appartiene anche PP, è così chiamato a causa dei residui di tirosina sia al suo N – e C-termini.100 Il peptide a tutta lunghezza dell’amminoacido 36 è sintetizzato e liberato dalle L-cellule del tratto di GI, tuttavia, la maggior parte PYY nella circolazione è nella forma PYY3-36 dell’amminoacido 34, essendo stato troncato al N−termine.101 I livelli circolanti di PYY3−36 sono influenzati dalla composizione del pasto e dal contenuto calorico e diventano elevati entro 1 ora dopo l’alimentazione.102 Simile al PP, PYY3-36 somministrato per via periferica esercita i suoi effetti di inibizione dell’assunzione di cibo attraverso la famiglia Y dei recettori accoppiati alla proteina G, ma con preferenzialità per il recettore Y2.103 L’inibizione dell’assunzione di cibo in risposta alla somministrazione di un agonista selettivo Y2,104 e l’attenuazione di questo effetto inibitorio in risposta agli antagonisti Y2,105 hanno fornito prove per questo risultato. Poiché i livelli circolanti di PYY3−36 sono spesso inferiori nello stato obeso, è stato suggerito che questa caratteristica possa in effetti avere un ruolo causale nello sviluppo dell’obesità.106 Dal punto di vista dell’utilità terapeutica, PYY3−36 ha dimostrato di avere effetti anoressigeni non solo in individui di peso normale, ma anche in obesi. In uno studio composto da esseri umani magri e obesi, la somministrazione di PYY3−36 (endovenosa) porta ad una diminuzione dell’appetito e ad una restrizione di quasi il 30% dell’apporto calorico in entrambi i gruppi.107 Con le capacità anoressigenic di PYY3-36 esogeno che è completamente intatto nell’obeso, la resistenza non è pensata per esistere nello stato obeso e questo ha incoraggiato gli studi di perdita di peso a lungo termine che comprendono la somministrazione cronica. Aumenti significativi nei livelli di PYY3−36 circolanti sono stati segnalati anche dopo la chirurgia GI, 108 possibilmente contribuendo al mantenimento iniziale ea lungo termine della perdita di peso attribuita alla procedura. Lo sviluppo di uno spray nasale PYY3−36 per la somministrazione tre volte al giorno ha dimostrato di provocare modeste riduzioni di peso negli esseri umani,109 tuttavia, durante gli studi clinici sono stati riscontrati effetti collaterali tra cui nausea e vomito. Questo, oltre alla nausea precedentemente riportata e all’avversione al gusto condizionata nei topi in risposta ai dosaggi di riduzione dell’assunzione di cibo,110 ha posto limitazioni sull’utilità degli agonisti del recettore PYY3-36 o Y2 come agenti anti−obesità. Lo sviluppo di analoghi più potenti, diverse vie di somministrazione o reggimenti di dosaggio o nuovi approcci combinatori con altri ormoni intestinali può aiutare a sbloccare il potenziale futuro di PYY3−36 come terapia anti-obesità.

Peptide glucagone-simile (GLP) -1

Nell’intestino, GLP-1 viene rilasciato da piccole cellule L intestinali e del colon in proporzione alle calorie ingerite.111 Negli esseri umani sia magri che obesi, GLP-1 somministrato per via periferica ha dimostrato di esercitare effetti anoressigeni,112, 113 con altre possibili influenze sull’assunzione di cibo legate a una riduzione dello svuotamento gastrico e una soppressione della secrezione acida gastrica.È stato dimostrato che gli agonisti dei recettori GLP – 1 o GLP-1 somministrati sia a livello centrale che periferico migliorano la sazietà, riducono l’assunzione di cibo e promuovono la perdita di peso nei roditori e negli esseri umani.115, 116, 117 Individui obesi sono stati segnalati per suscitare ritardi nel rilascio post-prandiale di GLP-1, e quindi presente con ridotti livelli circolanti del peptide.118 Tuttavia, rimangono sensibili al GLP-1 somministrato per via periferica e ai suoi effetti anoressigeni.Come con PYY, la chirurgia GI ha dimostrato di migliorare la risposta GLP-1 post-prandiale.119 A causa dell’inattivazione e della clearance dell’enzima dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV), l’emivita di GLP-1 è stimata in 5 minuti,5 presentando così un ostacolo importante lungo il percorso verso la sua possibile utilità terapeutica. Gli approcci attualmente studiati contro la breve emivita di GLP-1 includono l’inibizione DDP-IV e lo sviluppo di analoghi GLP-1 più stabili.120 Inibizione di DPP-IV ha avuto applicazioni utili nel trattamento di T2DM,121 ma risultati meno promettenti sono stati dimostrati in termini di utilità anti-obesità.120 Lo sviluppo di agonisti del recettore GLP-1 non peptidici o resistenti al DPP-IV ha, quindi, attirato un’attenzione più recente e può mostrare più promesse come terapie anti-obesità. L’analogo GLP-1, exendin-4, scoperto dal veleno del mostro di Gila, Heloderma suspectum,122 è ora in fase di studio come agente anti-obesità negli esseri umani non diabetici. Tuttavia, sono stati riportati effetti collaterali minori, ma avversi, tra cui nausea e vomito, 120 ponendo quindi limitazioni al suo uso in termini di dose massima tollerabile. L’analogo altamente omologo e lungo di emivita GLP-1, liraglutide, inoltre è stato dimostrato come agente farmacologico peso-riducente ben tollerato in esseri umani, tuttavia la nausea transitoria rimane essere l’effetto collaterale più comune.117, 123 Analoghi con maggiore somiglianza con la forma umana di GLP-1 sono ora in sperimentazione e la determinazione della loro efficacia come agenti anti-obesità è in corso.120 In seguito agli approcci attualmente studiati, la ricerca futura volta a comprendere meglio i meccanismi coinvolti nella produzione endogena di GLP-1 sarebbe vantaggiosa. Con i noti effetti sazianti additivi di GLP-1 e PYY,124 sfruttando la produzione endogena di GLP-1 può anche produrre un nuovo approccio combinatorio anti-obesità.

Oxyntomodulin

I primi lavori nei ratti su un peptide con azione inibitoria sulle ghiandole ossintiche dello stomaco portano all’avvento del nome OXM per l’ormone intestinale ormai ben consolidato.125 OXM condivide la stessa molecola precursore di GLP-1, è co-secreto con GLP-1 dopo l’alimentazione e il suo rilascio è anche proporzionale al contenuto calorico del pasto.La OXM somministrata a livello centrale e periferico riduce l’assunzione di cibo e aumenta il dispendio energetico nei roditori e sono state riportate riduzioni del peso corporeo in risposta a iniezioni croniche.127 La somministrazione periferica nell’uomo aumenta la sazietà e riduce l’assunzione di cibo, con iniezioni ripetute che portano a diminuzioni del peso corporeo.128 Ci sono stati anche dati a sostegno della OXM promuovere un aumento del dispendio energetico negli esseri umani.129 Il meccanismo d’azione anoressigenico dell’OXM rimane poco chiaro e il suo ruolo nella patogenesi dell’obesità è stato in gran parte non investigato.120 Inoltre, un recettore OXM specifico deve ancora essere scoperto.5 Poiché l’iniezione di antagonisti del recettore GLP-1 nell’ARCO è stata dimostrata per bloccare gli effetti anoressigeni di OXM,127 è stato proposto che OXM possa segnalare tramite il recettore GLP-1, sebbene la sua affinità di legame con il recettore sia significativamente inferiore.130 Inoltre, è stato recentemente dimostrato che OXM richiede il recettore GLP-1, poiché il suo effetto è abolito nei topi knockout del recettore GLP-1.131 È anche possibile che esista un recettore OXM sconosciuto, ma quasi certamente condividerebbe somiglianze con il recettore GLP-1. Nonostante il probabile coinvolgimento del recettore GLP-1 nella segnalazione OXM, le vie sono probabilmente separate.127 A concentrazioni uguali, sia GLP-1 che OXM suscitano effetti anoressigeni, nonostante la grande disparità nell’affinità di legame del recettore GLP-1.129 Simile a GLP-1, la potenziale utilità terapeutica di OXM può, in parte,essere ostacolata a causa della sua inattivazione da parte di DPP-IV,5 sebbene i suoi effetti sull’assunzione di cibo negli esseri umani siano più potenti, 132 e si segnala che causa meno nausea rispetto a GLP-1.15 Un recente studio che studia l’analogico OXM TKS1225 ha dimostrato la crescente desiderabilità di sviluppare OXM in un agente anti-obesità. Suscitando effetti sazianti comparabili a GLP-1,133 insieme al potenziale anti-obesità già ben dimostrato di GLP-1, OXM può ugualmente presentarsi come un forte candidato all’ormone intestinale per combattere contro l’epidemia di obesità.