Picardo ha fatto il suo debutto cinematografico come Eddie Quist, il lupo mannaro serial killer nel film di Joe Dante The Howling (1981). Ha anche avuto un ruolo ricorrente nella sitcom Alice e ha giocato un medico in un episodio di The Golden Girls. Ha interpretato un certo numero di ruoli nel film di fantascienza di Dante Explorers (1985), e in seguito è apparso in Dante The ‘Burbs, Looney Tunes: Back in Action, Matinee, Gremlins 2: The New Batch, Small Soldiers e Innerspace. Picardo interpreta spesso ruoli sotto strati di lattice protesico, avendo anche interpretato i Meg Mucklebones della palude nella leggenda del film di Ridley Scott. Ha anche avuto un piccolo ruolo come direttore di pompe funebri in Amazon Donne sulla luna di John Landis. Dà la voce a Pfish in due Pfish & Pantaloncini di chip come visto su What-A-Cartoon di Cartoon Network! Mostrare. Picardo ritrae anche la voce e il volto del robot Johnny Cab in Total Recall. È apparso in un episodio di ER nel 1995 come Abraham Zimble (Stagione 2 – Episodio 6, “Days Like This”).

Nel 1993, Picardo ebbe un breve ruolo come Joe “The Meat Man” Morton, un macellaio e vicino di casa del personaggio di Tim Allen nella sitcom Home Improvement.

Nel 2001, ha recitato come guest star nell’episodio di 7 giorni “Revelation”, pretendendo di essere un viaggiatore del tempo da sette anni nel futuro.

Nel 2007, ha giocato Principal White in Ben 10: Corsa contro il tempo. Nel 2007, ha recitato nel lungometraggio indipendente del regista Russ Emanuel, P. J., accanto a John Heard e Vincent Pastore. Ha anche recitato in Chasing the Green di Russ Emanuel nel 2008, con William Devane, Jeremy London e Ryan Hurst.

Picardo è apparso su Kojak in un episodio del 1977, E-Ring, come rappresentante dei media nel Pentagono, come padre infuriato in Cold Case e come agente di polizia in CSI: NY. Era una guest star ricorrente in due episodi della stagione 7 di Smallville.

Dal 1999 al 2015, Picardo è stato membro del Consiglio Consultivo della Planetary Society; a partire dal 2015, è stato eletto nel Consiglio di Amministrazione stesso.

Altri punti salienti della carriera includono l’esibizione nella Messa di Leonard Bernstein durante il suo tour di debutto europeo, l’esibizione con la Yale University Society of Orpheus& Bacchus a cappella singing group come studente universitario e l’apparizione in dozzine di altri ruoli televisivi e cinematografici, incluso il film Our Last Days as Children.

Picardo ha eseguito la voce di Loki nel videogioco Xbox 360 Too Human. Nel 2009, è apparso anche in Pushing Daisies, Chuck and Castle. Sempre nel 2009, ha interpretato il ruolo principale nel film thriller psicologico indipendente Sensored. Nel 2010, Picardo ha avuto un cameo nell’episodio finale di Persone sconosciute, come membro del consiglio di amministrazione di “the program”. Picardo dà voce anche a Robert McNamara in Call of Duty: Black Ops nella campagna e nella “modalità Zombie” dopo aver completato la campagna su una mappa, “FIVE”. Picardo è apparso in quattro episodi di The Mentalist dal 2012 al 2013 come Jason Cooper, un tenente del leader di culto Bret Styles.

Picardo è apparso anche in un episodio della stagione 6 di Supernatural intitolato “Clap Your Hands if You Believe”, come folletto.

Nel maggio 2014, Cartoon Hangover ha annunciato Picardo come doppiatore ospite nella seconda stagione di Bravest Warriors, nell’episodio “The Parasox Pub”.

Nel 2017, Picardo ha interpretato il padre del tenente Kitan nell’episodio della prima stagione di The Orville intitolato “Firestorm”, e ha ripreso il ruolo nell’episodio 2019 “Home”.

Picardo è apparso come se stesso in un episodio di Schooled.

Star TrekEdit

Dal 1995 al 2001, ha interpretato il ruolo dell’ologramma medico di emergenza (EMH) nella serie televisiva Star Trek: Voyager. Prima di essere accettato per questo ruolo, Picardo inizialmente provino per il ruolo di Neelix. In seguito ha anche diretto due episodi.

Ha giocato copie aggiuntive del ruolo del EMH nel film del 1996 Star Trek: Primo contatto e il 1997 Star Trek: Deep Space Nine episodio “Dottor Bashir, Presumo?”Ha anche interpretato il dottor Lewis Zimmerman, il creatore della EMH, in episodi di Deep Space Nine e Voyager.

Nel 2002, Picardo ha scritto Il Manuale dell’ologramma, pubblicato da Pocket Books.

Nel 2007 e nel 2008, Star Trek: The Music è stato un tour multi-città con John de Lancie. Picardo e de Lancie narrato intorno alla performance orchestrale, spiegando la storia della musica in Star Trek.

Nel 2015, Picardo ha ripreso il ruolo del Dr. Lewis Zimmerman nell’episodio pilota della serie di fan Star Trek: Renegades.

StargateEdit

Nel 2004, ha iniziato a interpretare il ruolo ricorrente di Richard Woolsey, membro dell’International Oversight Advisory (IOA) sia in Stargate SG-1 che in Stargate Atlantis. La sua prima apparizione in quelle serie fu nell’episodio Stargate SG-1 ” Heroes (Part 2)”.

Il 5 febbraio 2008, è stato annunciato che Picardo si sarebbe unito al cast regolare di Stargate Atlantis a tempo pieno per la quinta e ultima stagione della serie. Ha assunto il ruolo di comandante della missione della spedizione Atlantis.