Picardo Eddie Quist, a sorozatgyilkos vérfarkas szerepében debütált a Joe Dante film az üvöltés (1981). Visszatérő szerepe volt az Alice sitcomban is, és orvost játszott az arany lányok egyik epizódjában. Számos szerepet játszott Dante családi sci-fi filmjében Felfedezők (1985), később megjelent Dante ‘Burbs, Looney Tunes: Back in Action, Matinee, Gremlins 2: The New Batch, kis katonák és Innerspace. Picardo gyakran játszik szerepeket protetikus latex rétegek alatt, Ridley Scott filmjében a mocsárban lakó Meg Mucklebones-t is játszotta legenda. Temetési igazgatóként is volt egy kis szerepe John Landis ‘ s Amazon nők a Holdon. Ő hangok Pfish két Pfish & Chip rövidnadrág látható Cartoon Network What-a-Cartoon! Mutasd. Picardo is ábrázolja a hangját és arcát a robot Johnny Cab Total Recall. A. egyik epizódjában jelent meg ER 1995 – ben Abraham Zimble néven (2.Évad-6. rész, “ilyen napok”).1993-ban Picardo rövid szerepet kapott Joe “The Meat Man” Morton szerepében, hentes és Tim Allen karakterének szomszédja a Home Improvement című sitcomban.

2001-ben vendégszerepelt a 7 nap epizód “Jelenések”, állítólag a időutazó a jövő hét évétől.2007-ben White igazgatót játszotta a Ben 10: Race Against Time – ban. 2007-ben szerepelt Russ Emanuel P. J. rendező független játékfilmjében, John Heard és Vincent Pastore mellett. 2008-ban szerepelt Russ Emanuel Chasing The Green című filmjében is, William Devane-nel, Jeremy Londonnal és Ryan Hurst-tel.Picardo egy 1977-es epizódban, az E-Ring-ben jelent meg a Kojak-on, mint a Pentagon média képviselője, mint dühös apa a Cold Case-ben, és mint rendőr a CSI: NY-ban. Visszatérő vendégsztár volt a szezon két epizódjában 7 a Smallville.

a színjátszástól eltekintve, 1999-től 2015-ig Picardo a Planetary Society igazgatótanácsának tagja volt; 2015-től kezdve magát az igazgatótanácsba választották.

további karrierlehetőségek közé tartozik a Leonard Bernstein miséjén való fellépés az Európai bemutatkozó turnéja során, a Yale University Society of Orpheus& Bacchus a cappella énekegyüttes fellépése egyetemi hallgatóként, valamint több tucat más televíziós és filmes szerepben való szereplés, beleértve az utolsó napok gyermekként című filmet is.

Picardo Loki hangját adta elő az Xbox 360 videojátékban túl ember. 2009-ben a Pushing Daisies, a Chuck és a Castle című filmekben is feltűnt. 2009-ben szintén vezető szerepet játszott a Sensored független pszichológiai thrillerben. 2010-ben Picardónak volt egy cameo az utolsó epizódban ismeretlen személyek, a “program”irányító testületének tagjaként. Picardo Robert Mcnamarának is hangot ad a Call of Duty: Black Ops kampányban és a “Zombie mode” – ban, miután befejezte a kampányt az egy térképen, az”öt” – en. Picardo négy epizódban jelent meg A mentalista 2012-től 2013-ig Jason Cooper, a kultuszvezető hadnagya Bret Styles.

Picardo a 6.évad epizódjában is megjelent természetfeletti címmel “tapsolj a kezed, ha hiszel”, mint egy manó.

2014 májusában Cartoon Hangover bejelentette Picardót vendéghangszínészként a második évadban legbátrabb harcosok, a “The Parasox Pub”epizódban.

2017-ben Picardo Kitan hadnagy apját alakította az Orville első évad epizódjában, “Firestorm” címmel, és megismételte a szerepet a 2019-es “Home”epizódban.

Picardo önmagaként jelent meg a iskolázott.

Star TrekEdit

1995-től 2001-ig a sürgősségi orvosi Hologram (EMH) szerepét játszotta a Star Trek: Voyager televíziós sorozatban. Mielőtt elfogadták volna ezt a szerepet, Picardo kezdetben meghallgatta Neelix szerepét. Később két epizódot is rendezett.az 1996-os Star Trek: First Contact című filmben és az 1997-es Star Trek: Deep Space Nine ” Doctor Bashir, I assume?”Dr. Lewis Zimmermant, az EMH alkotóját is játszotta a Deep Space Nine és a Voyager epizódjaiban.

2002-ben Picardo írta a hologram kézikönyvét, amelyet a Pocket Books adott ki.

2007-ben és 2008-ban a Star Trek: The Music egy többvárosi turné volt John de Lancie-vel. Picardo és de Lancie elbeszéltek a zenekari előadás körül, elmagyarázva a Star Trek zenéjének történetét.

2015-ben Picardo megismételte Dr. Lewis Zimmerman szerepét a rajongói sorozat pilot epizódjában Star Trek: Renegades.

StargateEdit

2004-ben kezdte el játszani a nemzetközi felügyeleti tanácsadó (IOA) tagjának, Richard Woolsey-nek a visszatérő szerepét mind a Csillagkapu CSK-1-ben, mind a Csillagkapu Atlantiszban. Első megjelenése ezekben a sorozatokban a Csillagkapu SG-1 Epizód “Hősök (2.rész)”.

február 5-én, 2008-ban bejelentették, hogy Picardo teljes munkaidőben csatlakozik a Stargate Atlantis rendszeres szereplőihez a sorozat ötödik és utolsó szezonjára. Átvette az Atlantis expedíció misszióparancsnokának szerepét.