Nota del redattore: Questo articolo del Dr. Tricoci è un riassunto eccellente e completo di studi significativi che supportano l’indicazione per vorapaxar nella riduzione del rischio vascolare, nonché commenti generali sul recettore attivato dalla proteasi 1 piastrina/trombina-inibitore classe di farmaci. Credo che troverete questa una fonte di riferimento eccellente in questo senso. George W. Vetrovec, MD, MACC

Introduzione

Nonostante i progressi nella terapia antipiastrinica e l’uso di terapie antipiastriniche doppie in pazienti con sindromi coronariche acute (ACS) e dopo stent coronarico, l’insorgenza di eventi ischemici ricorrenti rimane elevata. L’attuale terapia antipiastrinica si basa principalmente sull’aspirina e sugli antagonisti del recettore dell’adenosina difosfato P2Y12.1 L’aspirina è un inibitore irreversibile della COX-1 che blocca la formazione del trombossano A2 e quindi l’attivazione piastrinica mediata dal trombossano A2.2 L’antagonista P2Y12 inibisce gli effetti dell’adenosina difosfato sulle piastrine, un mediatore chiave con conseguente amplificazione dell’attivazione piastrinica.2 Si ritiene che l’inibizione concomitante di più vie di attivazione piastrinica sia efficace nel ridurre gli eventi aterotrombotici; pertanto, sono stati studiati ulteriori obiettivi per l’inibitore piastrinico per ridurre ulteriormente gli eventi cardiovascolari (CV) in aggiunta alla terapia antipiastrinica standard.

La trombina è il più potente attivatore piastrinico conosciuto perché agisce a concentrazioni nanomolari e l’interazione tra trombina e piastrine nell’uomo è mediata dai recettori attivati dalla proteasi (PAR)-1 e dai recettori PAR-4.3 PAR-1 è considerato il principale recettore della trombina perché è attivato dalla bassa concentrazione di trombina.2 Vorapaxar, un antagonista PAR-1 orale, potente, selettivo, competitivo con alta affinità per il recettore, è il primo antagonista PAR-1 approvato, sia negli Stati Uniti che in Europa, per la riduzione degli eventi trombotici CV in pazienti con anamnesi di infarto miocardico (MI) (Stati Uniti ed Europa) e arteriopatia periferica (PAD) (Stati Uniti) senza anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). Vorapaxar ha dimostrato in studi preclinici di inibire l’attivazione piastrinica mediata dalla trombina, ma non ha alcun impatto sull’attivazione piastrinica da parte di altri agonisti, della cascata della coagulazione o del tempo di sanguinamento.4 Lo sviluppo di vorapaxar si basava sull’ipotesi che l’inibizione della PAR-1 avrebbe ridotto gli eventi ischemici senza un aumento significativo del sanguinamento. I risultati degli studi clinici di fase III hanno confermato che l’inibizione PAR-1 è un meccanismo praticabile per ridurre gli eventi ischemici, ma il costo è aumentato rischio di sanguinamento.5,6

Studi di fase III con Vorapaxar

Vorapaxar è stato studiato in due ampi studi clinici randomizzati di Fase III, in doppio cieco, controllati con placebo. Il primo studio, lo studio TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), ha riguardato l’uso di vorapaxar in ACS non-ST-Segment Elevation (NSTE).6 Il secondo, TRA 2°P-TIMI 50 (Studio per valutare gli effetti di Vorapaxar nella prevenzione di infarto e ictus in pazienti con aterosclerosi-trombolisi in infarto miocardico), ha valutato vorapaxar nella prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici tra pazienti con infarto miocardico recente, PAD o ictus recente.5 In particolare, in entrambi gli studi, vorapaxar è stato valutato come terapia “aggiuntiva” in aggiunta allo standard di cura, che comprendeva in gran parte aspirina e clopidogrel. Pertanto, i risultati riflettono un contesto di terapia antipiastrinica tripla.

Di seguito è riportato un elenco di punti chiave da TRA 2°P-TIMI 50:5

• Un totale di 26.499 pazienti sono stati randomizzati. Hanno composto 3 diverse popolazioni: infarto miocardico recente (da 2 settimane a 12 mesi), PAD o ictus recente (da 2 settimane a 12 mesi).
• I pazienti sono stati randomizzati a ricevere vorapaxar 2,5 mg una volta al giorno (senza dose di carico) o placebo in aggiunta al trattamento standard. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 30 mesi.
• il 78% dei pazienti post-infarto miocardico era in trattamento con tienopiridina, clopidogrel, in quasi tutti i casi.
• Vorapaxar ha ridotto significativamente l’insorgenza dell’endpoint primario, morte CV, infarto miocardico o ictus (9,3% vorapaxar vs. 10.5% placebo a 3 anni) (hazard ratio 0,87; intervallo di confidenza del 95%, 0,80-0,94; p < 0,001).
• Uso globale di strategie per aprire le arterie coronarie occluse (GUSTO) sanguinamento moderato o grave si è verificato a tassi più elevati nel gruppo vorapaxar (4,2%) rispetto al placebo (2,5%) (HR 1,66; IC al 95%, 1,43-1,93; p< 0,001).
• Il più grande beneficio di vorapaxar è stato osservato in pazienti che si sono qualificati con un IM (17.779 pazienti) in cui vorapaxar ha diminuito del 20% il rischio dell’endpoint primario (tassi a 3 anni 8,1% vs. 9,7%, HR 0.80, 95% IC, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• Lo studio è stato terminato precocemente in pazienti con anamnesi di ictus a causa dell’aumentato rischio di emorragia intracranica (ICH) (2,4% vorapaxar vs. 0,9% placebo; p < 0,001) e nessun beneficio sull’endpoint primario (HR 1,03; IC al 95%, 0,85-1,25).8

Lo studio TRACER ha randomizzato 12.944 pazienti con ACS NSTE a ricevere vorapaxar o placebo.6 I messaggi chiave dello studio TRACER sono elencati di seguito:

• I pazienti con ACS NSTE (> 90% con marcatori cardiaci positivi) sono stati randomizzati durante la presentazione iniziale e prima di qualsiasi rivascolarizzazione, per ricevere placebo o vorapaxar 40 mg di dose di carico e 2,5 mg di dose di mantenimento giornaliera per il resto dello studio.
• L’endpoint primario era un quintuplo composito di morte per cause CV, infarto miocardico, ictus, ischemia ricorrente con reospitalizzazione o rivascolarizzazione coronarica urgente e quindi includeva componenti di angina instabile “più morbide”.
• L’uso di farmaci concomitanti è stato lasciato al medico curante e il 92% dei pazienti randomizzati ha ricevuto clopidogrel. Oltre il 20% ha ricevuto un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa durante l’ospedalizzazione ACS acuta. I risultati dello studio TRACER devono quindi essere interpretati nell’ambito di una terapia antipiastrinica tripla o addirittura quadrupla.
• Lo studio TRACER non ha soddisfatto il suo endpoint primario perché la riduzione dell ‘ 8% osservata non era statisticamente significativa (HR 0,92; IC al 95%, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Si è verificata una riduzione significativa dell’endpoint secondario chiave di morte CV, infarto miocardico o ictus (HR 0,89; IC al 95%, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Ulteriori analisi dei dati dello studio TRACER hanno rilevato che vorapaxar ha ridotto significativamente l’insorgenza di IM di tipo 1 (spontanea) del 17% rispetto al placebo (HR 0,83; IC al 95%, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar ha aumentato significativamente sanguinamento grave (GUSTO sanguinamento moderato e grave; HR 1,35; 95% CI, 1,16-1,58; p < 0,001) e ICH (1,1% vs. 0,2%, p < 0.001), che portano alla cessazione anticipata dello studio dopo il completamento dell’iscrizione e durante la fase di follow-up.6

Commento

Sulla base dei risultati di TRA 2°P-TIMI 50, vorapaxar (compresse da 2,08 mg di vorapaxar, equivalenti a 2,5 mg di vorapaxar solfato) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la riduzione degli eventi trombotici CV tra pazienti con storia di infarto miocardico o PAD e nessuna storia di ictus o TIA. L’Agenzia europea della medicina ha approvato vorapaxar per l’uso in pazienti con infarto miocardico precedente, specificando che il farmaco deve essere iniziato almeno 2 settimane dopo l’infarto miocardico acuto e preferibilmente entro 12 mesi, sulla base del disegno TRA 2°P-TIMI 50. A differenza della FDA, l’Agenzia europea della medicina attualmente non ha approvato l’indicazione del PAD in base al fatto che il produttore non ha incluso questa indicazione nella sua presentazione iniziale, come richiesto dalle normative europee.

In un’analisi secondaria di TRA 2°P-TIMI 50, gli autori hanno descritto l’efficacia e la sicurezza di vorapaxar nei 20.170 pazienti che hanno soddisfatto l’indicazione dell’etichetta FDA.10 Hanno trovato una riduzione del 20% il rischio di CV morte, MI, o ictus (HR 0.80; 95% CI, 0.73-0.89; p < 0.001) a scapito di un maggior GUSTO moderata o grave sanguinamento (H 1.55; 95% CI, 1.30-1.86; p < 0.001), ma non statisticamente significativo aumento ICH (0.6% e 0,4%; p = 0,10). Per ogni 1.000 pazienti trattati per 3 anni, vorapaxar ha prevenuto 16 decessi per CV, MIs o ictus a scapito di 3 sanguinamenti gravi GUSTO e 13 sanguinamenti moderati o gravi GUSTO.10

Con la disponibilità di vorapaxar nell’armamentario antipiastrinico per il trattamento cronico di pazienti con aterosclerosi (aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e, in Europa, rivaroxaban), sorgono domande sulla selezione dei pazienti per i quali vorapaxar può essere utile.1,11 L’attuale indicazione FDA è abbastanza ampia in quanto l’etichetta, in sostanza, include tutti i pazienti con una storia di infarto miocardico senza precedente ictus e TIA. Poiché la doppia terapia antipiastrinica è attualmente lo standard di cura nei pazienti post-infarto miocardico 1,11 ed è utilizzata nella maggior parte dei pazienti dopo infarto miocardico,12 un’applicazione di routine e ampia di vorapaxar come terza terapia antipiastrinica oltre all’aspirina e all’inibitore P2Y12 sembra potenzialmente ostacolata da preoccupazioni relative ai costi e all’aumento del rischio di sanguinamento associato alla Inoltre, poiché lo studio TRACER non ha supportato l’inizio precoce durante l’ospedalizzazione acuta, la decisione di iniziare vorapaxar sarebbe tipicamente rinviata al follow-up post-dimissione. Pertanto, nella maggior parte dei casi, un medico dovrebbe decidere se aggiungere un terzo agente in un ambiente stabile post-ACS. Infine, poiché vorapaxar non è stato studiato in associazione con prasugrel e ticagrelor, non sono disponibili dati sulla sicurezza di vorapaxar come terzo farmaco in pazienti trattati con nuovi e più potenti inibitori della P2Y12.

A nostro avviso, è necessario un approccio più selettivo per identificare i pazienti che potrebbero ricevere vorapaxar. I pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, come quelli con diabete,13 spontaneo ricorrente MI, e prima dell’intervento di bypass coronarico (CABG) con recidiva di MI, sono possibili esempi di popolazioni ad alto rischio, in cui un medico può prendere in considerazione l’aggiunta di vorapaxar, a condizione che i pazienti non hanno una storia di ictus e TIA e il rischio di sanguinamento è considerato accettabile.

Un gruppo di pazienti che ha suscitato interesse è quello dei pazienti con PAD. Ci sono diversi aspetti che rendono i pazienti con PAD un gruppo interessante. In primo luogo, il TRA 2°P-TIMI 50 ha incluso un ampio gruppo di pazienti con PAD come diagnosi qualificante, che alla fine ha portato all’approvazione della FDA per questa indicazione.5 La storia di PAD è stata anche stabilita come un indicatore di rischio ischemico aumentato in pazienti con infarto miocardico. Nell’analisi secondaria da TRA 2°P-TIMI 50, i pazienti con PAD che hanno ricevuto vorapaxar hanno avuto una diminuzione dei ricoveri per ischemia acuta degli arti (HR 0,58; IC al 95%, 0,39-0,86; p = 0,006) e una diminuzione della necessità di rivascolarizzazione dell’arteria periferica (HR 0,84; IC al 95%, 0.73-0. 97; p = 0,017).14 I pazienti con infarto miocardico che hanno PAD concomitante possono quindi essere un altro gruppo per il quale può essere preso in considerazione l ‘uso di vorapaxar, con l’ avvertenza che l ‘ effetto sugli esiti periferici richiede evidenza di conferma. Perché c’è una relativa scarsità di dati su terapie antiaggreganti piastrinici nel PAD, in particolare la valutazione dell’efficacia su ischemia dell’arto, e perché l’American College of Cardiology, American Heart Association e l’American College of Chest Physicians in genere consigliamo di monoterapia con aspirina o clopidogrel, c’è un’ulteriore opportunità di studio vorapaxar in pazienti con PAD, potenzialmente in monoterapia e con particolare attenzione periferici di risultati.15,16

I pazienti sottoposti a CABG rappresentano un’altra popolazione di possibile interesse. Nel trial TRACER, 10.l ‘ 1% dei pazienti è stato sottoposto a CABG durante il ricovero iniziale di NSTE ACS.17 In questa popolazione, c’è stata una riduzione del 45% dell’end-point primario composito di morte, IMA, ictus, ischemia ricorrente con rehospitalization, urgente o rivascolarizzazione coronarica) con vorapaxar (HR 0.55; 95% CI, 0.36-0,83; p = 0,005) e una non significativa aumento CABG-correlati Trombolisi nell’Infarto Miocardico sanguinamento maggiore (9.7% vorapaxar contro il 7,3% con placebo; p = 0.12). I pazienti con IM precedente e CABG rientrerebbero nell’attuale indicazione TRA 2°P-TIMI 50 e, inoltre, questi dati promettenti con vorapaxar in pazienti sottoposti a CABG supportano l’opportunità di ulteriori studi clinici di conferma.

Infine, una possibile strategia di vorapaxar è quella di iniziare il farmaco, oltre all’aspirina, nei pazienti post-MI una volta che sono in grado di uscire dagli inibitori P2Y12, evitando così la tripla terapia. Una sfida nell’applicazione di questo approccio deriva dal fatto che gli inibitori della P2Y12 sono attualmente raccomandati per 1 anno dopo MIs, e il TRA 2°P-TIMI 50 pazienti randomizzati fino a 1 anno post-IM.1 Poiché si può sostenere che non ci dovrebbero essere grandi differenze nei pazienti a 11 o 13 mesi dopo l’infarto miocardico e poiché il tempo di interruzione utilizzato negli studi è spesso arbitrario, iniziare vorapaxar dopo 1 anno dall’infarto miocardico potrebbe non essere irragionevole. Ma bisogna essere consapevoli che i pazienti in TRA 2 ° P-TIMI 50 non sono stati inclusi oltre 1 anno dal MI acuto; pertanto questo scenario non è stato studiato direttamente nella fase III.

Conclusione

Vorapaxar è un antagonista PAR-1 di prima classe con un profilo beneficio-rischio positivo, quando aggiunto ad aspirina e/o clopidogrel, per la prevenzione di eventi aterotrombotici dimostrati nella prevenzione secondaria tra pazienti con infarto miocardico e PAD precedenti senza storia di ictus o TIA. Gli studi di fase III con vorapaxar hanno anche dimostrato che l’antagonismo PAR-1 è un meccanismo praticabile per ridurre gli eventi aterotrombotici ricorrenti, con opportunità di esplorare ulteriori potenziali applicazioni cliniche del farmaco. A causa dello spazio” affollato “nei trattamenti antitrombotici cronici, del fatto che vorapaxar è stato studiato come trattamento” aggiuntivo ” e che i benefici sono dimostrati in pazienti stabili post-infarto, l’uso di routine del farmaco sarà prevedibilmente impegnativo. Tuttavia, con un’appropriata selezione del paziente, il farmaco può ancora avere un ruolo nella prevenzione secondaria dopo l’infarto miocardico. Le analisi secondarie di TRA 2°P-TIMI 50 e dello studio TRACER hanno indicato che i pazienti con PAD e CABG sono potenziali gruppi in cui sono giustificate ulteriori indagini su vorapaxar. Infine, sono necessari studi futuri con diverse combinazioni antipiastriniche, durata e dosi per chiarire se vorapaxar ha un ruolo nel trattamento di pazienti con ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 Linee guida AHA / ACC per la gestione di pazienti con sindromi coronariche acute non-ST-Elevation: un rapporto dell’American College of Cardiology/American Heart Association Task Force sulle linee guida pratiche. J Am Coll Cardiol 2014;64:e139-228.
2. Jennings LK. Meccanismi di attivazione piastrinica: necessità di nuove strategie per proteggere dall’aterotrombosi mediata dalle piastrine. Thrombb Haemost 2009;102:248-57.
3. Coughlin SR. Trombina di segnalazione e recettori attivati dalla proteasi. Natura 2000;407:258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Antagonisti del recettore della trombina per il trattamento dell’aterotrombosi: potenziale terapeutico di vorapaxar ed E-5555. Droga 2010;70:1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar nella prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici. N Engl J Med 2012;366: 1404-13.
6. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Antagonista del recettore della trombina vorapaxar nelle sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2012;366: 20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar per la prevenzione secondaria di eventi trombotici per pazienti con precedente infarto miocardico: un’analisi sottogruppo prespecificata dello studio TRA 2°P-TIMI 50. Lancet 2012;380:1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Efficacia e sicurezza di vorapaxar in pazienti con precedente ictus ischemico. Corsa 2013; 44: 691-8.
9. Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Effetto di vorapaxar sull’infarto miocardico nello studio TRA·CER (TRA * CER), un antagonista del recettore della trombina per la riduzione degli eventi clinici nella sindrome coronarica acuta. Eur Cuore J 2013;34: 1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Efficacia e sicurezza di vorapaxar come approvato per uso clinico negli Stati Uniti. J Am Cuore Assoc 2015; 4: e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 Linee guida ESC per la gestione delle sindromi coronariche acute in pazienti che presentano senza elevazione persistente del segmento ST: Task Force per la gestione delle sindromi coronariche acute in pazienti che presentano senza elevazione persistente del segmento ST della Società Europea di Cardiologia (ESC). Eur Cuore J 2016;37:267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaxar con o senza clopidogrel dopo sindromi coronariche acute senza elevazione del segmento ST: risultati dello studio sull’antagonista del recettore della trombina per la riduzione degli eventi clinici nello studio sulla sindrome coronarica acuta. Am Cuore J 2014;168: 869-77.e1.
13. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in pazienti con diabete mellito e precedente infarto miocardico: risultati dell’antagonista del recettore della trombina nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici aterotrombotici-studio TIMI 50. Circolazione 2015;131:1047-53.
14. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar in pazienti con malattia arteriosa periferica: risultati da TRA2{gradi} P-TIMI 50. Circolazione 2013;127:1522-9.
15. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Terapia antitrombotica nella malattia delle arterie periferiche: terapia antitrombotica e prevenzione della trombosi, 9 ° ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Il suo nome deriva dal latino ” Chest 2012;141:e669S-90S.
16. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. 2011 ACCF / AHA Aggiornamento focalizzato della Linea guida per la gestione dei pazienti con malattia arteriosa periferica (aggiornamento della linea guida 2005): un rapporto dell’American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force sulle linee guida di pratica. J Am Coll Cardiol 2011;58: 2020-45.
17. Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, et al. Vorapaxar in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento chirurgico di bypass coronarico: analisi di sottogruppi dallo studio TRACER (Antagonista del recettore della trombina per la riduzione degli eventi clinici nella sindrome coronarica acuta). J Am Coll Cardiol 2014;63: 1048-57.

Clinici Argomenti: Sindromi Coronariche Acute, Cardiochirurgia, Dislipidemia, Cardiovascolari Invasive Angiografia e di Intervento, Prevenzione, Medicina Vascolare, Malattia Aterosclerotica (CAD/PAD), di Chirurgia Cardiaca e Aritmie, il Metabolismo dei Lipidi, nuovi Agenti, Interventi e ACS, Interventi e Medicina Vascolare

parole chiave: Sindrome Coronarica acuta, l’Adenosina, l’Adenosina Difosfato, Angina, Instabile, l’Aspirina, il Tempo di Sanguinamento, il Sangue, le Piastrine, Intervalli di Confidenza, di esclusione di Arteria Coronaria, Vasi Coronarici, Diabete Mellito, in Doppio Cieco, Metodo, Emorragie Intracraniche, Attacco Ischemico Transitorio, Lattoni, Infarto del Miocardio, Malattia Arteriosa Periferica, Attivazione Piastrinica, Inibitori dell’Aggregazione Piastrinica, Purinergic Antagonisti del Recettore P2Y, Piridine, Recettore PAR-1, Recettori della Trombina, la Riduzione del Rischio di Comportamento, la Prevenzione Secondaria, Stent, Ictus, Solfati, Trombina, Trombossano A2, Ticlopidina, Unito States Food and Drug Administration

< Back to Listings