構造、機能、および免疫原性細胞死:例としてのアデノウイルス

アデノウイルスの生物学は詳細に研究されており、よく理解されています。 アデノウイルスは、腫瘍溶解性ウイルスを全体として記述する際の例ウイルスとして使用することができる。 異なるウイルスと自然に多くの違いがありますが、多くの要因はある程度似ていますが、すべてのウイルスが自然に腫瘍溶解性ではありません。

これまでに、57の異なるアデノウイルス血清型が記載され、7つのサブグループに分類されている：AからG。 アデノウイルスが共通インフルエンザのタイプ伝染を誘発する間、これらは癌療法のための最も多目的なプラットホームの1つを表します。 特に、血清型5（グループC）は、腫瘍溶解性ウイルス設計のための最も一般的に使用されるバックボーンである。 その構造は、非エンベロープ二本鎖DNAを囲む二十面体形状のカプシド（主にヘキソン、ペントン、および繊維タンパク質から構成される）を包含する。 アデノウイルスは、分裂状態とは無関係に細胞に感染する能力を有する。

腫瘍細胞の感染は、腫瘍細胞の表面に位置する受容体へのウイルスファイバーノブの付着によって開始される。 この相互作用は、ウイルスの血清型に応じて異なる受容体によって媒介される。 例えば、血清型５アデノウイルスは、ｃｏｘｓａｃｋｉｅ−およびアデノウイルス受容体ＣＸＡＤＲに優先的に結合し、一方、血清型３アデノウイルスは、デスモグレイン−２、ＣＤ４ ６またはＣＤ８ ０／８ ６に結合する。 これらの受容体のいくつかは癌細胞上に頻繁に見出されるが、残念ながらCXADRのようないくつかは多くの進行した腫瘍でダウンレギュレートされる。 ウイルスのペントンタンパク質と腫瘍細胞インテグリンとの間の第二の相互作用が起こり、ウイルスの内在化が生じる。 アデノウイルスは、表2に示すように、他のいくつかの受容体も使用することができる。 多段階プロセスは、初期のウイルスタンパク質（E1–E4）の転写が開始される核にウイルスDNAを取ります。 遅い蛋白質の表現の後で、たくさんの新しいウイルスの子孫は免疫組織が結局このプロセスを停止するまで、数日後に細胞膜を破壊し、新しく形作られたウイルスは新しい細胞に感染する出て来ます。

患者の治療まで発見されていないが、そのような細胞溶解は高度に免疫原性プロセ この要因は、ほとんどの癌が私たちの免疫系から隠れることができるように見えることを考慮すると、極めて重要です。 免疫原性細胞死は、活性化された成熟樹状細胞を介して免疫系に提示するための複数の腫瘍関連抗原を明らかにする。 ウイルスゲノムの数が多いと、損傷関連分子パターン（DAMAGE-associated molecular pattern）および病原体関連分子パターン（PAMP）受容体を介して免疫学的危険シグナル伝達を活性化する。 これらのプロセスは、細胞傷害性CD8+T細胞およびヘルパー CD4+T細胞を含む適応免疫系を腫瘍に向けて再ターゲットするレシピを形成し、局所免疫抑制 注目すべきは、抗アデノウイルスT細胞免疫は、全体的な進行中の抗腫瘍応答に多機能レンダリング増加した品質です。 同時に、アデノウイルスの伝染はまたantitumor免疫応答のために更に貢献するナチュラルキラー細胞の活発化を仲介します。 抗ウイルス抗体の生成は、抗体依存性の細胞毒性を誘発することによって応答を同様に刺激する（図１ ０Ａ）。 1).

Modern oncolytic viruses

今日、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、coxsackieウイルス、ポリオウイルス、レオウイルス、ポックスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、癌療法のための前臨床および臨床開発の下にoncolyticウイルスのいくつかはあります。 腫瘍優先複製は、ほとんどの癌細胞の欠陥のあるウイルス感知機構を考えると、”自然”であり得る。 癌細胞のいくつかはまたウイルスの記入項目の受容器の高められた表現を抱き、あるウイルスは記入項目のための特定の受容器を必要としないよ インターフェロンなどの細胞内シグナル伝達経路の異常な機能は、いくつかのウイルスによって悪用される可能性があります。 他の多くのウイルスのように、アデノウイルスは腫瘍の細胞で積極的に複製するために自然に傾向があり、野生のタイプ版は歴史的シリーズでされ しかし、より良い患者の転帰は、それらに腫瘍選択的（”腫瘍溶解性”）をレンダリングするウイルスの合理的な設計によって期待されています。 近年、アデノウイルスは広範囲に最小限の毒性で高い抗腫瘍効力を合併するように変更されている。

既存の分子生物学技術により、（a）腫瘍に高度に発現するエントリ受容体を選択し、（b）癌細胞への複製を制限することによって安全性を洗練し、（c） これらのアプローチは、以下で説明され、表3に要約されています。

腫瘍向性を高める

腫瘍細胞への腫瘍溶解ウイルスの効果的な 逆に、低受容体発現が制限因子となり得る。 腫瘍の細胞のcxadrの低い表現の難問を避けるためには、血清型5アデノウイルスは繊維のノブでarginylglycylaspartic酸(RGD)のペプチッドを含むために変更することがで このような修飾は、アデノウイルスの有効性を高め、毒性を低下させるのに有用であることが示されている。 DNX-2401（rgdの修正の血清型5のアデノウイルス）のようなそのような変更されたoncolyticアデノウイルスの臨床実施は、神経膠腫の患者の20%が耐久の応答を示した

同様に、血清型5ファイバーノブを血清型3に属するものに置き換えることで、抗腫瘍効果が大幅に改善され、ユビキタス血清型5の魅力的な全身動態と安全性が維持されました。 カプシド修飾（例えば、5/3キメリズム）は、Ad5に対する既存の中和抗体の部分的な克服を可能にする。 注目すべきことに、抗体の問題は複雑であり、実際にはベースライン中和抗体価はヒトにおける抗腫瘍有効性を妨げていない。 腫瘍によって血流に産生される大量のウイルスは、血液中に産生される中和抗体を単に克服するかもしれません。 野生型アデノウイルス感染症では、少量のアデノウイルスのみが血液に入ります。 中和抗体は、腫瘍溶解性ウイルスに感染した腫瘍によって産生される膨大な数ではなく、そのようなウイルスを遮断するように設計されている。 それにもかかわらず、疫学的分析では、ベースラインでの抗体の欠如は、応答と長い生存に関係なく、ベースライン抗体力価の見ることができるように、臨床的に意味のある方法ではなく、統計的に有意に生存に影響を与えた。 興味深いことに、ウイルスや血清型を変更することにより、順次静脈内治療は違いを生む可能性があります。

Ad5受容体CXADRの発現が進行した腫瘍の文脈での有効性を制限するように見えるので、完全に血清型3ベースのcolyticアデノウイルスが構築されている。 このウイルスは高度の固形腫瘍で非常に表現されるdesmoglein2を含む非CXADR仲介されたメカニズムを通って入ります。 有効性のよい安全そして印は十分に血清型3アデノウイルスと扱われる患者で見られました。 さらに、直接進化法は、名前Coload1の下で複数の試験で使用されているAd3/Ad11Pキメラウイルスを生成するために使用されました。

安全性、癌細胞への複製を制限する

入力ウイルスの効率的な普及を達成し、ウイルス関連の有害事象を最小限に抑えるために、アデノウイルスは、腫瘍選択性の増加を達成するために変更されています。 用いられる作戦はe1AまたはE1B.Aのようなアデノウイルス早い蛋白質のtranscriptional制御を含んでいますe1Aの遺伝子24基盤の組の削除はretinoblastoma蛋白質に結合できない従って健康な細胞が統合(“S”)段階で入ることを防ぐ突然変異されたE1A蛋白質を作り出します。 これは静止の正常なティッシュのアデノウイルスDNAの複製を妨げます。 対照的に、p16/Rb経路におけるユビキタスな欠陥は、癌細胞が永久に合成期にとどまることを確実にするため、複製可能性は腫瘍細胞にそのまま残

腫瘍細胞にいくつかの活性癌遺伝子が含まれているという事実は、それらの得られたタンパク質がアデノウイルスDNAの転写を制御するために利 例えば、テロメラーゼ活性は癌細胞の既知の特徴であるが、健康な細胞における活性は最小限である。 したがって、アデノウイルスの複製は正常に進行癌における抗腫瘍効果を示すヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）プロモーターの制御下に置かれています。 同様に、p53、癌胎児抗原（CEA）および前立腺特異抗原（PSA）は、早期アデノウィルスタンパク質の発現を制御するために利用されている。 Rb/p16経路の欠陥のために、癌細胞は高レベルの細胞内遊離E2Fを特徴とし、e2fプロモーターがウイルス複製を制御するために挿入されたときに腫瘍特異性のために使用することができる。

導入遺伝子、効力を高める

ウイルスの性質は、ウイルスタンパク質を産生するために宿主細胞をハイジャックすることを可能にする。 これはアデノウィルスのゲノムに治療上のtransgenesの挿入を用いる治療上の開発を可能にします。 免疫療法としての腫瘍溶解性アデノウイルスの認識の前に、最も一般的な修飾の一つは、シトシンデアミナーゼと単純ヘルペス由来のチミジンキナーゼの挿入であった。 腫瘍溶解性アデノウイルスとガンシクロビルおよび/または5-フルオロサイトシン（5-FC）プロドラッグとの併用投与は、形質導入された腫瘍細胞による細胞毒性化合物への変換のために腫瘍細胞死を引き起こした。

最近では、腫瘍溶解性ウイルスの有効性における重要な成分としての免疫系の認識の増加により、研究者は腫瘍溶解性アデノウイルスを免疫因子の強力なビヒクルとして認識するようになった。 か粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）サイトカイン導入遺伝子をアデノウイルスゲノムに加えることは一般的に使用される修飾である。 このアプローチでは、ウイルス複製は、動員および樹状細胞（Dc）の成熟、および腫瘍関連抗原によるt細胞のその後のプライミングをもたらすGMCSF産生を伴 CGTG-102（以前はAd5/3-D24-GMCSF、現在はONCOS-102）は、GMCSFを発現する腫瘍溶解性アデノウイルスである。 患者データはこの概念を確認し、腫瘍関連抗原に対する末梢レベルのＴ細胞の増加が報告されている。 これらの知見は、GMCSFの確立された作用機序によって予測されるように、ヒトにおける樹状細胞プライミングを示唆している。 ONCOS-102による進行癌患者の治療後の腫瘍生検で見つかった増加したCD8+T細胞浸潤は、このアプローチの免疫学的効力を強調しています。 しかし、サイトカインは無意識のうちに骨髄由来サプレッサー細胞（MDSCs）と腫瘍関連マクロファージ（TAMs）、T細胞とナチュラルキラー細胞（NK）活性を阻害することが知 しかし、新興のヒトデータは、GMCSF産生ウイルスが安全かつ効果的である可能性があることを示唆している。

GMCSFを超えて、腫瘍溶解性アデノウイルスにおけるIL-12とデコリンの複合発現は、細胞傷害性T細胞浸潤および形質転換成長因子ベータ（TGFb）減少を介して、免疫原性の低いマウス乳癌モデルにおける抗腫瘍免疫の回復を可能にした。 腫瘍溶解性アデノウイルスによるCD40Lと4-1BBLの同時発現はまた、腫瘍微小環境の再分極を通じて、膵臓腫瘍の破壊を促進する能力のために有望な結果を示している。 このような分極は、t細胞誘引物質および免疫刺激性サイトカインの放出を可能にし、強力な抗腫瘍T細胞応答を可能にする。 腫瘍溶解性アデノウイルス（d24-RGDOX）によって媒介OX40Lの生産は、高機能エフェクター T細胞とエピトープ拡散を介して増加した腫瘍制御を促進した。また、腫瘍溶解性ウイルス療法の有効性を高めるために、導入遺伝子として抗体を挿入することができる。

例えば、抗CTLA4、チェックポイント阻害剤は、腫瘍溶解性アデノウイルスプラットフォームに正常に挿入されています。 マウスモデルおよび癌患者末梢血単核細胞（PBMCs）のex vivo培養におけるその使用は、T細胞の抗腫瘍活性の増加をもたらした。 より最近では、t細胞および上皮成長因子受容体（EGFR）、FR-a、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）およびCd44V6などの癌特異的細胞表面抗原を標的とする二重標的化抗体は、有望な前臨床結果を実証している。

さらに、他のアプローチも研究されている。 これらはfusogenic分子、抗体、T細胞のengagersおよび放射性ヨウ素を集中することができるイオンチャネルとの武装を含んでいます。 これらの場合、導入遺伝子は必ずしも免疫学的に活性ではないが、腫瘍溶解プラットフォームは免疫刺激をもたらす。 臨床データがoncolyticアデノウイルスの単一代理店の効力が頻繁に幾分限られていたことを提案することに注意することは重要です。 腫瘍溶解性アデノウイルス療法に影響を与えるいくつかの障壁が示唆されている。 これらには、抗ウイルス性インターフェロンが含まれ、癌細胞自体がそのような能力を欠いていても、腫瘍間質によって産生され得る。 他の理由には、間質障壁、低酸素症、高圧性、壊死性、および酸性領域が含まれる。 しかし、これらのハードルのいくつかは、条件付きで低酸素因子または酸性腫瘍微小環境に応答して複製再設計アデノウイルスで対処されています。

また、腫瘍溶解性アデノウイルスは、ウイルスの拡散を妨げるヒアルロン酸を分解する酵素であるヒアルロニダーゼで武装されている。 特に、多くの前臨床in vivo腫瘍モデルの治療は、抗腫瘍有効性の増加を可能にした。 中和抗体は、腫瘍溶解性免疫療法の懸念のままである。 しかし、抗ウイルス中和抗体を再ターゲットに二重特異性アダプターの使用は、腫瘍溶解性アデノウイルス療法の有効性を高めるための魅力的なアプロー 腫瘍の派生物が付いているoncolyticアデノウイルスのコーティングは有効なantitumor応答の腫瘍に粒子の巧妙な配達を可能にするために報告されました。

Advanced Therapy Access Program(ATAP)

2007年から2012年の間に、290人の進行癌患者が10種類の腫瘍溶解性ウイルスで治療された（表4）合計821回の治療が行われた。 これらの患者の長期的なフォローアップが公開されています。 治療は、EU高度な治療指令の下で個別化された治療プログラムの文脈で与えられました。 多くの客観的な反応が見られたが、信頼性の高い対照群が利用できなかったため、全生存利益に関する明確な結論は導き出すことができない。 しかし、実施されたいくつかの症例対照分析は、生存利益を示唆している。

非ランダム化データの制限を考慮しながら、いくつかの興味深い発見が現れました。 最も重要な観察の一つは、投与されたウイルスのすべてが進行癌患者において非常に安全であるように見えたことであった。 良好な忍容性は、様々なカプシド修飾、および異なる免疫学的アーミングデバイス（すなわち）を含む異なる血清型ウイルス間で見られた。 またはＧＭＣＳＦまたはＣＤ４ ０Ｌ）。 低用量シクロホスファミドとテモゾロミドの併用も耐容性が良好であった。 前者は、調節性Ｔ細胞を減少させるために使用された。 後者は、これは腫瘍溶解性細胞死の重要なメディエーターであると思われるように、感染した癌細胞におけるオートファジーの誘導の増加を目的とした。 さらに，ウイルス複製は付随するカルシウムチャネル閉塞によって増加する可能性がある。 治療関連の患者死亡は観察されなかった。 発熱や疲労などの典型的なインフルエンザ様症状は、治療の数日後にほとんどの患者で観察された。 これらの知見は、その後の複数の臨床試験で確認された。 インフルエンザ様症状および発熱は、アセトアミノフェン（パラセタモール）で効果的に減少させることができた。

腫瘍溶解性ウイルスの全身送達

げっ歯類のアデノウイルスを用いた生体分布研究は、ほとんどの動物がエントリ受容体を欠いているか、その臓器分布がヒトとは異なるため、信頼性が低い。 ATAP患者からは、ヒトにおけるウイルスの生体分布に関する重要な情報を収集することができました。 多くのヒトは、異なるアデノウイルス血清型に対して中和抗体を有するが、しばしば低いベースライン力価である。 しかしながら、典型的な治療では数千億のウイルスが投与されるため、既存の抗体は静脈内送達を完全に遮断することができない可能性がある。 同じ血清型を用いたその後の静脈内治療では、腫瘍内送達が腫瘍溶解性ウイルスで一般的に使用される理由の一つである状況はより不明瞭である。 注目すべきは、抗ウイルス免疫が抗腫瘍免疫を生成するのに役立つことが提案されている。

アデノウイルスは、中和抗体にもかかわらず、血液を介して転移に移動することができることがヒトで確立されている。 いくつかのウイルスでは、この機構は血液細胞への結合に関連しているようである。 興味深いことに、血液中のアデノウイルス（qPCRデータ）は、血栓から最も頻繁に発見されたが、一部の患者は血清コンパートメントに有意な量のウイルスを有 また、癌患者の抗体応答も変化した。 中和抗体価にかかわらず、治療応答または長い生存が見られるが、ほとんどの患者は腫瘍内で治療されたことに留意すべきである。興味深いことに、我々は静脈内投与のみを用いて血清型3アデノウイルスを有する患者を治療した。 血液中のウイルス力価の延長および/または上昇を含むウイルス複製を示唆する徴候が見られた。 これはウイルスに対して既存の抗体があった患者とまた見られました。 また、5人の評価可能な患者のうち6人は、可能な利益の兆候を示した。 このデータは、ウイルスが静脈内経路を介しても腫瘍に入ることができる可能性があることを示している。 これは後で非注入された腫瘍がoncolyticアデノウイルスを持つために示されていた死体解剖の調査で確認されました。

すでにがん治療のための規制当局の承認を受けているウイルス

臨床的な観点から、現代におけるがん治療のためのウイルスの使用は 当初、野生型ウイルスが使用されたが、このアプローチは、正常組織におけるウイルス複製によって引き起こされる有害事象をもたらす可能性があ それにもかかわらず、rigvir（エコー7ウイルス）、生来の腫瘍の選択性のoncolytic picornavirは、ラトビアのそして他の少数の国の後で承認された癌のための最初の公認のoncolytic virotherapyプロダ 第二の腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍選択性のために合理的に設計された。 H101（Oncorine）と示されて、このアデノウイルスは固形腫瘍の処置のために2005年以来の中国で使用されました。 注目すべきは、これらのウイルスの両方が武装装置を欠いていることです。

抗腫瘍機能を発揮するために免疫系を再利用することは、癌を治療するための有望なアプローチを提供することができるという認識は、腫瘍細胞ウイ 例えば、ＧＭＣＳＦのような免疫学的導入遺伝子の添加は、一般的なアプローチであった。 Talimogene laherparepvec（T-vec、Imlygic®としても知られている）は、GMCSFをコードする単純ヘルペスウイルスの1つであり、免疫学的ブーストを提供するように設計された最初の腫瘍溶解 その臨床応用は最終的に無作為化第III相臨床試験（OPTiM）につながった。 この試験段階IIIB/CおよびIV転移性では、腫瘍内T-vecを受けている切除不能な黒色腫患者は、19.3％の耐久性のある応答率を有し、そのうちの80％以上が完全 GM-CSFの皮下投与が劣った有効性（1.4％の耐久性応答率、0.7％の完全応答）を提供したという事実は、2015年に食品医薬品局（FDA）の承認をもたらし、続いて欧州医薬品庁（EMA）

欧米諸国でのこの画期的な承認は、アデノウイルスを含む癌治療のための腫瘍溶解性ウイルスの開発と改善を継続するために、医学界の楽観 その後、同様の患者集団において、ペンブロリズマブをウイルスと組み合わせて、患者の62％で応答をもたらし、そのうち33％が完全であった。 予想されるように、細胞傷害性Ｔ細胞浸潤の高い存在が、処置後の腫瘍において観察された。 進行した黒色腫患者を対象とした最近の第II相臨床試験では、T-vecがイピリムマブ単独と比較してイピリムマブの奏効率を増加させた（それぞれ38％対18％）。 注目すべき点は、チェックポイント阻害剤の組み合わせとは対照的に、有害事象は配合されなかったことである。 これは、腫瘍溶解性ウイルスが安全性の問題のある低下なしにチェックポイント阻害と組み合わせることができることを示唆している。このレビューを書いた時点（2020年3月）で、私たちは次のサイトで検索しました。

腫瘍溶解性アデノウイルス試験

このレビューを書いた時点（2020年3月）で、私たちはclinicaltrials.org101件の試行結果が得られました。 検索を”腫瘍溶解性アデノウイルス”フェーズI–II試験に限定すると、41の結果が得られ、そのうち10件が完了し、15件が募集されました。 これらの完了試験または募集試験では、十六の異なる腫瘍溶解ウイルスが使用された。 アクティブな第III相臨床試験は見つかりませんでした。 興味深いことに、2019年から2020年の間に16のウイルスのうち6つが最近投稿されており、腫瘍溶解性アデノウイルス試験に対する関心の高まりと利用可能な資金が示されています（表5）。

血液悪性腫瘍における腫瘍溶解ウイルスの使用

ウイルス感染後の血液癌退行の観察は、前世紀初頭に見られました。 注目すべきことに、顕微鏡検査および細胞計数によって血液学的悪性腫瘍の応答評価が可能であったが、これは当時のほとんどの固形腫瘍には当てはまらなかった。 これは、観察バイアスのために、初期の文献で血液癌の過剰発現を引き起こした可能性がある。 しかし，多くの報告がウイルス感染後の血液学的腫ようの退行を示唆していることは否定できない。 このように、腫瘍溶解性ウイルスが血液悪性腫瘍においても使用され得ると信じる強い理論的根拠がある。 しかし、すべてのウイルスが血球腫瘍の治療に適しているわけではありません。 例えば、アデノウイルスは白血球を溶解することができないようである。

最近の出版物によると、いくつかのウイルスが前臨床の設定で研究されているように、腫瘍溶解性ウイルスに対する関心の高まりは、血液学 しかし、いくつかの試験が公開されています。 からの検索clinicaltrials.gov 「血液学的新生物」および「腫瘍溶解性ウイルス」に関する試験の結果は明らかにされていない（2020年3月）。 しかし、「多発性骨髄腫」と「腫瘍溶解性ウイルス」の検索では、2つの研究が見つかりました。

結論として、今日まで、血液癌における腫瘍溶解性ウイルスを用いた試験はほとんどなかった。 いくつかの注目すべき努力は、多発性骨髄腫におけるレオウイルス、麻疹、および水疱性口内炎ウイルス（VSV）との初期段階の試験が含まれています。 現在募集中のVSV試験（NCT03017820）には、再発急性骨髄性白血病およびT細胞リンパ腫の患者も含まれています。 腫瘍溶解性アデノウイルスを用いた血液学的試験は認められなかった。

腫瘍溶解性ウイルスの有効性を改善するための制限と新しい戦略

免疫刺激性サイトカインによるアーミングは、腫瘍溶解の効果と免疫学的シナジーを生成するための一般的な方法の一つであった。 このアプローチの臨床的利益は、1で6患者が腫瘍溶解ウイルスtalimogene laherparepvecとの完全な応答を達成した第III相OPTiM試験で見られました。 ウイルス群におけるこれらの完全な応答の中央値の持続時間に達しておらず、8人の患者のうち9人が5年以上生存した。

腫瘍溶解性ウイルスとt細胞活性化チェックポイント阻害を組み合わせることで、腫瘍溶解性アデノウイルス療法の抗腫瘍効果を改善するこ 特に、免疫学的細胞の量が少ない腫瘍-「寒冷腫瘍」—は、腫瘍溶解性アデノウイルスによって効率的に免疫活性化され得る。 これは腫瘍を”熱く”させ、チェックポイント阻害剤の効果を促進する。 腫瘍溶解性ウイルスとチェックポイント阻害剤を組み合わせることの有効性のための臨床的概念実証が提示されている。 ランダム化第II相試験（n=198）では、チェックポイント阻害剤（イピリムマブ）は、チェックポイント阻害剤のみの腕で18％と比較して、患者の39％で客観的な応答を示し、腫瘍溶解性ウイルスtalimogene laherparepvecと組み合わされた。

メラノーマに加えて、最近の出版物は、同じ組み合わせがシングルアーム試験で30％の客観的な応答率をもたらした転移性肉腫などの他の癌でも臨床 さらに、これらの治療法の安全性プロファイルは良好であり、腫瘍溶解性ウイルスは重篤な有害事象の割合を増加させないようである。

これらの組み合わせは、一部の患者に効力と長期的な利益をもたらすように見えるが、すべての利益ではなく、明らかにさらなる改善の役割がある。

化学療法または放射線療法を合理的な方法で組み合わせて治療の利益を改善し、これらの従来の治療法でさえ免疫学的要素を有するようである。 しかし、このアプローチを支持する明確な臨床的証明は現在限られている。

養子細胞療法や標的療法などの他の療法を組み合わせることも、より良い治療法をもたらす可能性があります。

しかし、我々はまだ個々の腫瘍における免疫効果に関する多くの情報を欠いている。 この知識の不足は、どの患者がどのような治療の組み合わせの大部分に利益をもたらすかを理解することを困難にする。 これは、現時点では、フィールドで最大の課題である可能性があります。 古典的な試験設計は、個々の腫瘍および患者レベルでのメカニズムの理解には適していません。

TILT-123研究

理想的な癌治療は、副作用が許容されるべきであるが、ほとんどの患者が明らかに利益を得るように良好でなければならない。 この探求への私達の自身の貢献は心のT細胞ととりわけ設計されている新しいoncolyticアデノウイルスである。 Ad5/3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hil2(TILT-123)はよく理解され、安全なアデノウイルス血清型5に基づいていますが、繊維のノブは腫瘍の細胞に高められた浸透のための血清型3 ウイルスの複製は、二重制御（E2FプロモーターおよびD24欠失）によって癌細胞に厳密に制限され、ウイルスの効力は、データ駆動型の方法で選択された二つの キメラ5/3アデノウイルスはまた臨床的に関連したoncolyticアデノウイルスの中で最もよい天然T細胞の刺激物を、表します。

t細胞の動員と活性化のための最良のアプローチとして浮上した組み合わせは、インターロイキン-2（IL-2）と腫瘍壊死因子α（Tnf Α）であった。

IL-2はT細胞の増殖と生存に必要であり、Tnf ΑはT細胞の輸送と腫瘍アポトーシスの強力な誘導因子である。 前臨床モデルでは、サイトカインコードアデノウイルスの投与は、養子T細胞療法の三つの形態の抗腫瘍効果を増加させた：T細胞受容体（TCR）操作T細胞、CAR T細胞療法、および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法。

この結果は、次の結果になりました: (1)tnfaによって誘導される転送細胞の浸潤の改善、(2)IL-2によって誘導される細胞傷害性T細胞の活性の改善、および(3)腫瘍微小環境における調節T細胞（Tregs）、MDSCs、お TIL-123で治療された膵臓腫瘍を有するハムスターは、TIL療法またはTIL-123単独を受けている動物と比較して、改善された抗腫瘍有効性の兆候を示した。 IL-2とtnfaコードアデノウイルスと抗PD-1療法の組み合わせはまた、メラノーマ腫瘍モデルを保有する前臨床モデルにおける長期100％生存を促進した。

ウイルスを用いたさらなる研究は、非注射腫瘍におけるアブコパル効果を示し、局所治療によって生成される免疫応答の全身性を示した。 さらに、TIL処理動物におけるTIL-123療法は、腫瘍の再挑戦に対する防御免疫を示した。 重要なことに、このデータは、微調整し、T細胞ベースの養子細胞療法の課題を克服するためにTILT-123の可能性を示しています。 この高度のoncolyticアデノウイルスとの最初の試験は現在進行中である(NCT04217473)。