要約

クッシング症候群は、血液中の過剰なコルチゾールの原因を特徴とし、多くの生理学的結果をもたらす。 未処理のまま放置すると、Cushing’sは有意な罹患率および死亡率と関連している。 クッシング症候群の内因性症例の七十パーセントは、下垂体腫瘍に続発している;このため、管理の主なモードは、腫瘍の外科的切除である。 もしhypercortisolismが外科切除の後で持続すれば、それ以上の処置の選択は限られています。 Metyraponeは外科前に病気の診断でそして時折短期処置のために頻繁に使用される孤児の薬物です。 Metyraponeとの長期処置は通常ACTHの生産、アクネ、hirsutism、hyperkalemia、浮腫および他のmineralocorticoid効果の矛盾した増加が落胆させた原因です。 我々は正常に最小限の副作用とメチラポンとほぼ6年間治療難治性クッシング症候群の患者を提示します。 この孤児の薬物はこの困難な病気のための実行可能な長期処置の選択であるかもしれません。

1. はじめに

クッシング症候群は、血液中の過剰なコルチゾールの原因を特徴とする。 コルチゾールは、炭水化物、タンパク質、および脂質代謝の調節を担うグルココルチコイドであり、抗炎症特性を有し、その分泌は不安またはストレスの時 クッシング症候群は、求心性肥満、免疫応答の障害、全身性筋力低下、月経不順、高血圧、および心血管疾患、感染症、または自殺に続発する早死を含む多くの 外因性グルココルチコイド投与によって引き起こされる医原性クッシング症候群は、過剰なコルチゾールレベルの最も一般的な原因である。 クッシング症候群の内因性原因を有する患者のうち、70％が下垂体腫瘍に二次的である;このため、管理の主なモードは腫瘍を除去する手術である。 経蝶形骨の外科にmicroadenomaのための80%の寛解率およびmacroadenomaの取り外しのための50%まであります。 外科的切除後に高コルチゾリズムが持続する場合、さらなる治療の選択肢は限られている; 経蝶形骨手術、下垂体照射、副腎摘出術、ステロイド産生阻害剤、または戦略の組み合わせでの第二の試みは残っているすべてです。

利用可能なステロイド形成阻害剤は、忍容性が低く、長期的な有効性に関するデータがないため、二次的に使用することは困難である。 その結果、薬理学的治療は、しばしば難治性のクッシング、失敗した外科的症例、または外科的候補を拒否するか、または外科的候補ではない患者のために予約されている。 Metyraponeはcushingのシンドロームの診断のためのFDAの承認を保持し、外科前にCushingのシンドロームの短期処置のために時折使用された以外ラベルである孤児の薬物 メチラポンは、デオキシコルチゾールのコルチゾールへの変換を担う酵素である11β-ヒドロキシラーゼを阻害することにより、コルチゾール合成を防止する。 増加された男性ホルモンおよびmineralocorticoidの生産の限界と関連付けられるMetyraponeの制限されたアクセスおよび不利な反作用Cushingのシンドロームの処置のためのこの 難治性Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群の長期管理に成功したメタラポンのオフラベル使用を報告した。 メチラポン使用による症状，検査パラメータ，生活の質の有意な改善を示した。

2. 症例発表

44歳の白人女性は、4年間の無月経とdxaスキャンによって診断された骨粗鬆症のために私たちの内分泌学事務所に紹介した後、クッシング 紹介前に、彼女の過去の病歴には高脂血症、高血圧、うつ病、先天性難聴が含まれていました。 患者のインタビューごとに、彼女は過去数年間で疲労、感情的な変動、筋力低下、および挫傷の容易さの増加を報告した。 彼女はまた、20年前に無月経と下垂体腫瘍の遠い歴史を説明し、彼女はその後、治療の約4ヶ月後に中止した彼女の吐き気を作った薬を服用しました。 身体検査では、彼女は120/82mm Hgの血圧と76の安静時パルスを提示しました; 彼女はわずかな顔の過多、伸ばした手の震え、そしてわずかに活発な反射を示した。 乳汁漏出の証拠はなく、彼女の身体検査の残りの部分は目立たなかった。 この最初の訪問の後で、実験室試験は26ng/mL（3-29ng/mL）のプロラクチンを含む大抵正常な結果を、明らかにする発注されました。 彼女の唯一の異常な結果は、26.3mcg/dL（5-23mcg/dL）の上昇したAMコルチゾールであった。 1mgの一晩デキサメタゾン抑制試験は、20.4mcg/dLのAMコルチゾールを明らかにした（<5mcg/dL）。 異常な2日間の低い線量のdexamethasoneの抑制テスト、また24時間の尿なしのコルチゾール194mcg/24hr（20-90mcg/24hr）はCushingのシンドロームの存在を確立しました。

2005年、mriで脳下垂体の左側面に4mmの微小腺腫が明らかになった。 不適切に上昇した血清アドレノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）レベルはさらにＣｕｓｈｉｎｇ症候群の診断を支持した。 コルチコトロピン放出ホルモン（CRH-）誘導下石頭洞サンプリング（IPSS）を注文し、試みた; しかし，左内頚静脈のカニューレが失敗した後，結果は信頼できなかった。 腫瘍の外科的除去を継続することが決定され、2005年に患者は下垂体腫瘍を除去するために経septal sublabial transsphenoidal手術を受けた。 外科的病理ではＡＣＴＨ陰性下垂体微小腺腫を認め，ｃｕｓｈｉｎｇ症候群の臨床病歴とは一致しなかった。

外科的病理にもかかわらず、彼女のAMコルチゾール、24時間無尿コルチゾールレベル、およびクッシングの症状は手術後すぐに改善し始めた。 2005年には気分の改善、筋力低下、月経の再開を認め、24時間無尿コルチゾールは101mcg/24hrであったが、2006年には24時間無尿コルチゾールレベルが413mcg/24hrで再び上昇した。

患者は再び評価のために脳神経外科に紹介され、経蝶形骨外科的切除を繰り返すことが推奨された。 2006年に手術が行われ、病理学的検査でACTH陽性下垂体腫瘍の除去が確認された。 2006年には、患者は再び改善された気分を報告したが、おそらく血清コルチゾールレベルの低下による疲労の増加および全身性筋痛症を報告した。 術後、患者は二次性低アドレナリン症を予防するために毎日プレドニゾン5mgを受けていた。 2006年の12月に、彼女は改善されたエネルギー、正常な月経、減らされた心配および減量を報告しました。 2007年の月に、彼女のAMコルチゾールのレベルは毎日プレドニゾンの彼女の5mgなしで20.3mcg/dLだった。 彼女の外因性グルココルチコイド補給は、この時点で中止され、月に、彼女の24時間無尿コルチゾールは99mcg/24時間でした。

症状の改善の数ヶ月後、患者は2007年に24時間無尿コルチゾールは165mcg/24時間のフォローアップ訪問のために提示されました。下垂体放射線による副腎摘出術。 彼女は彼女の選択肢を議論するために私たちの内分泌学のオフィスに戻った; 二度の手術失敗の後、彼女は三度目の手術に同意することを躊躇していた。 私たちの内分泌学者の推薦で、彼女は下垂体放射線と組み合わせてメチラポンの思いやりのある使用に同意しました。 患者はメチラポン250mgで一日一回開始され、これは250mgまで1週間後に一日二回滴定された。 メチラポン開始後一ヶ月、彼女のAMコルチゾールレベルは17.5mcg/dLで正常であり、彼女の24時間無尿コルチゾールは81mcg/24時間で正常であった。 彼女は、定期的な月経の継続、気分の改善、エネルギー、およびメチラポンの開始後のmyalgiasの減少を指摘した。 治療中に三ヶ月ごとに、我々は電解質パネル、24時間無尿コルチゾール、AMコルチゾール、プロラクチンレベル、甲状腺刺激ホルモン、遊離チロキシン、およびIGF-1レベ

2009年、彼女のフォローアップの任命で、患者は153/91mm hg（142/100mm hgを繰り返す）の血圧、98の脈拍、疲労、時折のめまい、および体重増加を示した。 彼女の24時間の尿なしのコルチゾールのレベルはこの時点で150mcg/24hrであり、彼女のmetyraponeの線量は250mgに毎日三回増加しました。 一ヶ月後、彼女の苦情は解決していた、彼女の血圧は127/83mm Hgであり、彼女の24時間無尿コルチゾールは81mcg/24時間であった。 この線量の調節の後で、彼女は難しさなしでmetyraponeを容認し続け、無症状に残り、そして正常範囲内の24時間の尿のコルチゾールのレベルを維持しました。 彼女の最新の下垂体MRIは、2008年の以前の研究から有意な変化を示さなかった。

Metyraponeは思いやりのある使用基礎の製造業者からだけ利用できます;六週間毎に、Novartis pharmaceuticalsは患者が取ることができるようにmetyraponeの2か月の供給を私達のオフィスに出荷されるように要求する連絡されます。 執筆の時点で、患者は療法の70か月間metyraponeで安定していました;彼女は一貫して正常な実験室変数とそれをよく容認しました。

3. ディスカッション

メタラポンによる長期治療は、通常、負帰還ループ、にきび、多毛症、高カリウム血症、浮腫、および他のミネラルコルチコイド効果によ Metyraponeは歴史的に短期基礎のCushingの患者の処理で巧妙であり、副作用はこの設定で容認されるために示しました。

下垂体放射線は、その完全な効果を得るために数年かかることがあり、その時点までの残りのクッシンゴイドの合併症は、有意な罹患率および死亡率と関連している。 Ketoconazoleは付加的な療法として頻繁に使用されます;但し、それは頻繁に不完全に容認され、metyraponeはより好ましい選択であるかもしれません。 この患者を扱っている内分泌学者は多くの成功の再発Cushingの同じようなケースでmetyraponeを使用しました。 Metyraponeはその患者でよく容認され、放射療法が完全な効果を取ったまでコルチゾールのレベルは制御されました。

伝統的に、クッシング症候群の薬理学的治療の選択肢は、ケトコナゾール、ミトタン、およびメチラポンで構成されています。 この患者が最初の薬理学的介入を必要とし、メチラポンに対する彼女の優れた応答を与えられたとき、その可用性は我々の治療コースを変更しなかった

ケトコナゾールは、血漿コルチゾールを低下させるが、酸性環境を必要とし、胃腸の有害反応、男性患者の性腺機能低下症、および異常な肝機能検査を引 Mitotaneは健康な、悪性のティッシュによって取られ、多数の毒性を引き起こすのでコルチゾール作り出す副腎の癌腫の処置のためにだけ使用されます。 Pasireotideの処置は患者の25%までで巧妙で、subcutaneous注入として毎日二度管理されるsomatostatinのアナログです。 それは、高血糖（40％）、胆石症（30％）、頭痛、および胃腸の苦痛の高い発生率を有する。 Mifepristoneはコルチゾールの受容器のブロッカーで、Cushingの患者のhypercortisolismによって引き起こされるhyperglycemiaを減らすのに主に使用されています。 クッシングのための長期使用は不明であり、胃腸および中枢神経系の不利な反作用の高い発生があります。 前に論議されるように、metyraponeは11βヒドロキシラーゼ、コルチゾールに11デオキシコルチゾールを変える酵素を禁じます。 この場合の患者は、メチラポンを非常に良好に許容し、有意な生化学的および症候性の改善を示した。

4. 結論

手術はクッシング病の治療のための最初の行であり、管理の主力であるべきである。 いくつかの薬は、手術を受けることができない患者や手術が失敗したときに有益であることが証明されています。 MetyraponeはCUSHINGの病気の長期処置のために、放射線療法と共に承認されるFDAではないが内生コルチゾールの生産の抑制によってCushingの処置で貴重であることを メチラポンの報告された副作用は、この患者の症例では最小限であった。 Cushingのシンドロームの処置のために利用できるより新しい代理店があるがmetyraponeとの長期処置は実行可能な処置の選択に残るべきです。

利益相反

著者は、それらのいずれにも利益相反は存在しないと宣言しています。

謝辞

最初の著者は現在AstraZenecaにいAstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenecaにいます。 執筆、提出、および受け入れの時点で、最初の著者は所属2と3（所属1ではない）でした。