Uss John S.McCainは、大西洋とカリブ海で海上試験とシェイクダウン訓練を受けて就役の最初の年を過ごしました。 大型で高速な駆逐艦のリーダーのミッチャー級の一人であり、彼女は新しい誘導ミサイル武装を搭載し、船体の設計と建設に新しいアイデアを具現化した。 この艦は1955年5月19日にノーフォークに到着し、新しい装備と戦術のテストで運用開発部隊とのサービスを開始した。 1956年11月5日までノーフォークを出航し、ハンプトン・ローズを出航しパナマ運河を通過し、カリフォルニア州サンディエゴに向かった。 1956年12月4日に到着した後、5ヶ月間をカリフォルニア沖の太平洋での演習に費やした。1957年4月11日、駆逐艦は最初の極東巡航に向けて出航し、オーストラリアを訪問した後、フォルモサ（現在は台湾）の哨戒に参加し、民族主義者と共産主義者の間の軍事衝突を阻止するのに役立った。 1957年9月29日にサンディエゴに帰還した。

ジョンS. マケインは1958年初めに新しい母港であるハワイの真珠湾に向かい、その後8ヶ月間艦隊演習と対潜水艦訓練に参加した。 9月上旬にはフォルモサ-南シナ海方面に展開し、第7艦隊がケモイ島とマツ島への共産主義者の侵入を阻止するのを支援した。 1959年3月1日に真珠湾に帰還するまでこの地域に留まった。この艦は1959年秋に極東への第三の展開を行い、8月に1957年に出発し、東南アジアの海岸に直接移動した。 10月の間、彼女はインドのカルカッタを離れ、薬を運び、洪水の犠牲者に食糧とお金を寄付しました。 1960年1月、この多目的船は南シナ海での嵐の中で日本の貨物船「新和丸」の乗組員41人を救助しました。 2月25日に真珠湾に帰還し、オーバーホールと船上での訓練を開始した。ジョン-S-マケインは7月に1961年に出航し、ラオスとベトナム沖で半年を過ごした。 9月25日に真珠湾に帰還した後、ハワイ海域での作戦を再開し、数ヶ月後にはソ連による大気圏核実験が再開され、アメリカは自身の一連の太平洋実験の計画を進め、ジョン・S・マケインは1962年4月27日にジョンストン島に帰還して実験に参加した。 その後の6ヶ月間はハワイとジョンストン島の間で活動し、1962年11月28日に極東への巡航に向けて出発した。 そこでは南シナ海とトンキン湾での哨戒任務に戻り、南ベトナム政府とベトコンとの戦いを支援した。 1963年6月16日に真珠湾に帰還する前に海峡でのフォルモサの哨戒にも参加した。 その後対潜水艦戦演習が行われ、1964年3月23日には日本海域およびフィリピン海域でのハンター・キラー・グループとの作戦活動のために再就役した。 この巡航の間に彼女は他のSEATOの国からの船、また第7艦隊の単位との練習に加わった。 ジョン・S・マケインは8月11日に真珠湾に帰還した。 1965年春までハワイ海域で活動した。 駆逐艦は真珠湾に帰還し、その後西太平洋で6ヶ月間の展開で出航した。 秋、ジョン-S-マケインは南ベトナムを離れた。 1965年11月24日にはベトコンの陣地を砲撃した。 2日後、彼女は香港に出航し、日本での年を終えました。 1966年初めに極東でさらなる作戦を行った後、ジョン・S・マケインはアメリカ合衆国東海岸に戻った。