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スタチンの多面的効果:万能薬?

私たちのPharm。 2008;33(10):56-61.
Scandinavian Simvastatin Survival Study(別名4s)、West of Scotland冠状動脈予防研究、虚血性疾患試験におけるプラバスタチンによる長期介入、心臓保護研究、コレステロールおよび再発事象試験などの画期的な臨床試験は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤、またはスタチンの心血管疾患の一次および二次予防のための有用性を固めている。1-5最近の研究では、スタチンは多面的効果を有することが示唆されている、またはこの場合、単にコレステロールの減少を超えた効果がある。 最近のin vitro、in vivo、ケーススタディ、疫学データは、これらのpleiotropic効果は、癌、感染症、アルツハイマー病(AD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および他の肺機能疾患、コントラスト誘発性腎症(CIN)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などの非心疾患の様々なスタチンの利益のために責任があることを示唆している。 今日まで、これらの疾患の治療におけるスタチンの適切な場所に関して、強い結論は引き出されていない。 この記事では、これらの条件のためのスタチンの最新の科学的データ、臨床文献、および使用について薬局の専門家を教育することを目指しています。
作用のPleiotropicメカニズム
スタチンは、抗増殖性、抗炎症性、および免疫調節作用を有することが示されている;内皮機能不全を改善し、一酸化窒素(NO)の利用可6スタチンは、hmg-CoAレダクターゼがhmg-CoAをコレステロール合成の律速段階であるメバロン酸に変換するのを阻害する。7この阻害はさらに、rasやRhoなどの小さなGtpアーゼタンパク質の翻訳後修飾のための重要な脂質成分であるファルネシルピロリン酸やゲラニルゲラニルピロリン酸などの重要な下流イソプレノイドの合成を防止する。 これらの小さなグアノシン三リン酸(GTP)結合タンパク質は、癌、炎症、および免疫調節に関与する細胞内シグナル伝達経路において重要な作用を有する。8
スタチンの抗炎症作用を描写するために多くの研究が行われている。 Leeらは、アトルバスタチンの抗炎症作用は、rasおよびRhoのイソプレニル化の阻害によるものであり、炎症性シグナル伝達カスケードおよび遺伝子発現の阻害をさらに引き起こしたことを示した。9Choらは、スタチンの抗炎症効果を説明するのに役立つ核因子–κ B(NF-κ b)の阻害を報告した。NF−κ Bは、炎症、感染応答、癌、および自己免疫疾患に関与する転写因子である。)スタチンはまたendothelial noのシンターゼのupregulationを引き起こし、hemeのoxygenase-1、圧力応答蛋白質の表現を引き起こすために示されていました。8最近の研究では、シンバスタチンとフルバスタチンは、炎症に関与する接着分子の細胞表面発現を遮断することにより、内皮細胞と好中球との間のP-セレクチンおよびE–セレクチンを介した相互作用を選択的に減少させることが示された。11スタチン投与は、免疫応答において極めて重要な役割を果たす末梢血単球の枯渇と関連している。12スタチンはまた、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-α、およびインターフェロン-γのレベルを低下させることが示されており、これらはすべて炎症カスケードに関連している。
いくつかの最近の研究は、スタチンの抗癌効果を実証しています。 Choらは,シンバスタチンがnf-κ b経路に作用することによりヒト結腸癌細胞にアポトーシスを誘導することを報告した。10彼らはまた、シンバスタチンが血管内皮増殖因子媒介性血管新生を阻害し、マウスモデルにおける大腸炎関連結腸癌を予防することを見出した。10ホジキンリンパ腫(HL)細胞株においても同様の結果が見られ、シンバスタチンはhl細胞においてアポトーシスを誘導し、HL腫瘍増殖を障害した。13スタチンの抗癌性の活動は表皮の成長因子の受容器の抑制剤gefitinibを伴って報告されました;lovastatinとgefit inibはsquamous細胞癌、コロンの癌腫、非小細胞肺癌およびグ7Lovastatinおよびsimvastatinは周辺血の食細胞の食細胞の活動を高めるために発見されました; この作用はスタチンの免疫調節作用において役割を果たすと考えられている。14
スタチンの神経保護効果は、Gtpアーゼタンパク質に対する抗炎症効果によってもたらされると考えられているが、最近のデータは、追加の作用機序を示唆している。 Havivらは、シンバスタチンの使用は、ミクログリア誘導ケモカインとサイトカイン活性の全体的なバランスを促進することによって、マウスのプリオン病15コレステロール低下作用とは無関係に、シンバスタチンは、AD脆弱なリンパ球におけるG1/S相で細胞周期の停止を引き起こした。16スタチンは蛋白質のisoprenylationの行為によってベータアミロイドの生産を(ADのベータアミロイドのプラクに責任がある)限るために示されていました。17上記のように、炎症、免疫応答、および増殖におけるスタチンの多面的効果を支持するin vivoおよびin vitroの研究が豊富にあるが、臨床および疫学データの分析は明確な臨床的利益を生み出していない。
スタチンと特定疾患
がん: Statinsの報告されたantiproliferativeおよび免疫調整の効果のために、研究者はこれらの代理店が癌で臨床利点があるかもしれないことを提案しました。 初期のケーススタディと疫学的分析は、スタチンが癌の発生率を減少させることを示唆したが、いくつかの最近のメタアナリシスは、スタチンの使用が癌のリスクの減少と関連していないと結論づけた。18-20一部の研究者は、メタアナリシスに含まれる試験がスタチンを癌の予防剤として評価するように設計されておらず、スタチン使用者と非使用者の間の癌発生率の差を検出するには65歳未満の平均年齢と5年未満のフォローアップが不十分であった可能性があるため、この結論は有効ではない可能性があると主張している。19米国の人口のFarwellらによる最近の長期回顧的研究 退役軍人は、非使用者と比較してスタチン使用者の癌の全体的なリスクの低下を示し、最も重要なリスクの減少は肺および結腸癌で起こった。21
以前のメタアナリシスは、任意のタイプの癌の全体的なリスクを評価しましたが、多くの研究は現在、特定の癌のリスクを調査しています。 スタチンおよび乳癌、結腸癌および肺癌について最も豊富なデータが収集されている。 最近の多施設集団ベースの症例対照研究では、pocobelliらは、スタチンの使用は乳がんのリスク低下と関連していないと結論づけたが、フルバスタチンの個々の使用は乳がんのリスク低下と関連していることを指摘した(オッズ比0.5、95%CI0.3-0.8)。22興味深いことに、別の研究では、疎水性スタチン(シンバスタチン、フルバスタチン、およびロバスタチン)を服用した患者における乳癌のリスクの18%の減少が、親水性スタチンを服用した患者における減少がなかったことが判明した。23この結果は、疎水性スタチン対親水性スタチンを服用している患者における癌の発生率の減少を発見した研究で裏付けられた。24これらの知見により、著者らは、がん発生率に対する個々のスタチンの影響に関するさらなる研究が保証される可能性があることを示唆した。23,24
結腸癌のためのスタチンの使用は、いくつかの大規模な研究で評価されています。 Vinogradovaらは、スタチンの長期使用が結腸直腸癌のリスク低下と関連していないことを報告した(OR0.94、95%CI0.79-1.11)。25六つのランダム化比較試験と三つの前向きコホート研究のメタアナリシスでは、結腸癌のリスク低下の証拠は見つからなかったが、9つのレトロスペクティブ症例対照試験の分析では、結腸直腸癌のリスク低下が8%示された(相対リスク0.92、95%CI0.89-0.95)。 すべての18件の研究を組み合わせた場合、統計的に有意な結腸直腸癌のリスク低下が認められた(RR0.92、95%CI0.90-0.95)。26 1,809人の患者のレトロスペクティブケースコントロール分析では、Cooganらはスタチンの使用による結腸癌の全体的なリスクの低下を認めなかったが、スタチンで治療された患者におけるIV期結腸癌の統計的に有意な減少を認めた(OR0.49、95%CI0.26–0.91)。27これらの結果は、予防的なものではなくてもスタチンの治療上の利益が存在する可能性があるため、追加の研究を提案するよう著者に促した。27
Farwellらの調査結果に加えて、米国の大規模な研究 退役軍人は、スタチンを6ヶ月以上使用すると、肺癌のリスクが55%減少すると判断しました(OR0.45、95%CI0.42-0.48、P<。01).28さらに、この効果は年齢および人種的なグループを渡って見られました。28
スタチンががんリスクを軽減する有効性については、まだ議論の余地があります。 多くの研究者がスタチンが癌の利点を与えるかどうかについて意見を異にする間、すべては完全に癌の防止そして処置に於いてのスタチンの役割を解明するために無作為化された臨床試験のための必要性を提案します。 現時点では、20以上の臨床試験は癌のためのstatinsの実用性を評価するために行なわれています。29
感染症:感染症のためのスタチンの使用は、主に敗血症、肺炎、インフルエンザで評価されています。 最近のメタアナリシスは、敗血症患者のスタチンからの利益を指摘した。30Falagasらは、レビューされた研究の大部分は、菌血症またはコミュニティ後天性肺炎の患者の死亡率、敗血症のリスクの減少、および肺炎のリスクの減少文献レビューでは、Gaoらは、敗血症患者におけるスタチンの使用が有益であり得るという、細胞ベースの研究、敗血症の動物モデル、および観察臨床研究からの証拠があると結論付けた。31両方の研究の著者は、敗血症におけるスタチンの使用に関する安全な結論を引き出すためには追加の前向き研究が必要であることを認めているが、現在の証拠を見過ごすことはできない。30,31興味深いことに、Yangらは、スタチンがスタチン使用者であった敗血症性アジア患者の30日生存率の増加をもたらさなかったことを報告し、将来の研究が人種または民族性を評価すべきであることをさらに示唆している。32
最近、大規模なマッチドコホート研究と二つの個別のケースコントロール研究では、中用量スタチン使用者におけるインフルエンザまたは肺炎による死亡リスクが有意に減少していることが判明した(ハザード比0.61、95%CI0.41–0.92)。 研究はまた、これらの患者における死亡率の低下のスタチン関連の利益は、COPD関連死亡リスクの観察された減少によって説明されなかったことを示33細菌感染の場合と同様に、インフルエンザにおけるスタチンの特異的防御的役割は、前向きの無作為化臨床試験で検証されなければならない。
AD:スタチンがADの予防と治療に果たす役割について多くの議論が行われています。 アルツハイマー病のコレステロール低下治療試験では、アトルバスタチンの使用は、治療の半年後に改善された認知と記憶と関連しており、この利益は一年で持続した(P=。003).34他のレトロスペクティブ研究は、スタチンがADに対して保護効果を有することを示唆している。35,36 1,146アフリカ系アメリカ人の被験者のコミュニティベースのコホートは、認知低下とスタチンの使用のために検討されました。37ベースラインスタチンの使用は、より少ない認知低下と関連していた(P=。0177)、およびロジスティック回帰は、スタチン使用によるインシデント認知症の非有意な減少を示した(または0.32、P=。0673). 時間の経過とともにスタチンの使用を調査したとき、利益は明確ではなく、継続使用の患者およびベースライン後に使用を開始した患者と比較して、37宗教的注文の研究に登録された929人の高齢聖職者の合計は、インシデントAD、認知機能の変化、および神経病理学について評価されました。 患者は12年まで毎年評価された。 最終的な結果は、スタチンとインシデントADまたはグローバル認知の変化との間に関係を発見しませんでした。38著者らは、彼らの調査結果は、より多様な集団で複製する必要があるとコメントしたが、結果は、スタチンのADに対する利益の欠如の増加する証拠に加38
呼吸器疾患:それらの仮定された抗炎症作用のために、スタチンはCOPDおよび炎症性損傷に関連する他の肺疾患での使用のために調査されている。 現在および以前の喫煙者における肺機能に対するスタチンの効果を評価する退役軍人局(VA)の研究では、非使用者と比較してスタチンを服用した閉塞性または制限性呼吸器疾患の患者における肺機能の低下(1秒での強制呼気量および強制生命力)が遅いことが示された(P<。05).39この研究では、スタチン使用者と非使用者の呼吸関連緊急治療室訪問の減少も認められた(P=。01).39Alexeeffらは、VA規範的老化研究において、スタチンは喫煙歴に関係なく高齢者の肺機能に保護効果をもたらすと結論づけた(P<。001).40FVCとFEV1の減少率は、そうでなかった人と比較して、長年の退職者とスタチンを服用している最近の退職者で少なくとも50%減少した。40最近の日本の人口ベースの分析では、COPDと統計的に有意な負の相関が見つかりました(r=0.574、P<。このことは、スタチンがCOPDからの死亡率に有益な効果を有することを示唆している。41Frostらの研究では、スタチン使用者と非使用者の間でCOPDによる死亡リスクが劇的に減少した(HR0.23、95%CI0.13-0.42)。33現在までに、COPDおよび肺機能の維持におけるスタチンの役割は完全には定義されていないが、最近の証拠は有意な保護効果を指摘している。 現在、呼吸の条件のスタチンの使用を評価する40以上の臨床試験があります;これらの結果が出版されれば、より明確な映像は現れます。29
: スタチンは、NO系およびフリーラジカルスカベンジャー作用に対するそれらの効果のために、CINの予防のために評価されている。 三つの研究は、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)を受けている患者におけるCINを減少させるための前処理スタチンの有用性を検証しています。 Attallahらは、前処理スタチンを受けた250人の患者とそうでなかった752人の研究で、後処理血清クレアチニンの統計的に有意な減少を報告した(P=。001),滞在の長さ(P=.01)、および急性腎不全の症例(P=。028)statinユーザー対非ユーザー。42Khanalらは、29,409人のPCI患者のうち、スタチンを前処理した患者はCINが有意に減少したことを発見した(OR0.87、95%CI0.77-0.99、P=。03)スタチンを受信していないものと比較して。43CINに対するスタチン使用の長期分析により、スタチン治療患者はCINのリスクが90%減少していることが判明した(P<。0001)およびより良い後処理クレアチニンクリアランス(P<)。015).44
PCOS: スタチンはインシュリン、酸化圧力および炎症性要因に対する肯定的な効果のためにPCOSのために有利であると考えられます。45いくつかの研究は、PCOSにおけるスタチンの利点を報告しています。 Dulebaらは、シンバスタチンと経口避妊薬(OC)を受けたPCOS患者と、OC単独を受けたPCOS患者がテストステロンレベルを低下させたことを発見した(P=。006)、黄体形成ホルモン(LH)レベルの低下(P=。L H−卵胞刺激ホルモン比(P=0 2)、および減少したL H−卵胞刺激ホルモン比(P=0 2)である。02).46simvastatin plus AN OC vs OC単独を比較した別の研究では、組み合わせを受けている患者は、OC単独を受けている患者と比較して、より良好な臨床転帰および生化学47現在のデータに基づいて、スタチンはPCOSの補助療法としての役割を持っているようです。
薬剤師の役割
スタチンの作用機序と多面的効果、および様々な条件でのそれらの使用に関するかなりの量のデータが存在する。 薬剤師は、多くの場合、患者のための最もアクセス可能な医療提供者であるため、最近の科学的進歩を理解し、最新の臨床文献に遅れないようにするこ
スタチンは、もはや単にコレステロール値を低下させるために示されていません。 現在の調査結果はある特定のタイプの癌(肺、胸、結腸直腸)のための有用性を提案します;敗血症、肺炎およびインフルエンザのような感染症;COPDおよび肺 スタチンはこれらの条件の患者のために有利かもしれ薬剤師は彼らの適切な使用についての患者を教育するべきです。 現在の知見は、他のタイプの癌またはADに対する臨床的利益を示すものではないことを認識することも同様に重要である。 薬剤師は、現在の臨床データとスタチンの不当な使用はリスクがないわけではないので、これらの状態でのスタチンの使用のためのサポートの欠如につ
スタチンの様々な非心臓状態への影響についてレビューされた臨床文献のほとんどは、遡及的な観察データに基づいているため、そのような研究には固有のバイアスがあり、これらのデータセットから強い結論を引き出すことは必ずしもできないことを覚えておくことが重要である。 現時点では、上記の状態の多くに対するスタチンの効果を調べるために、複数の無作為化された前向き臨床試験が実施されている。 これらの結果が公開されるまで、非心臓条件におけるスタチンの正確な役割は完全に知ることができません。

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