約1,300,000人が重度の外傷で死亡しているため、世界でも有数の死因の1つです。 出血は外傷による死の重要な役割を担います;それは外傷の死の30から40%を占め、また中枢神経系の傷害の死亡率を高めます。 さらに、初期治療における不十分な出血制御は、病院に到着した後に発生する潜在的に予防可能な死亡の主要な原因であると考えられている。トラネキサム酸（TXA）は、1965年に日本で開発された老舗の抗線維素溶解薬です。 歴史的に、それは心臓、整形外科、口頭、婦人科の、および泌尿器科の外科を含む周術期の状態の失血の減少のために一般的です。 いくつかのメタアナリシスは、輸血要件に対するTXAの有効性を明らかにした。 2010年には、外傷患者におけるTXAの効果を評価する最初の多施設無作為化プラセボ対照試験である有意な出血2（CRASH-2）試験における抗線維素溶解の臨床無作為化の結果がLancetに掲載された。 そのセンセーショナルな結果の発売後、外傷におけるメインストリーム治療プロトコルは、TXA投与を含むように世界的に変更されました。 しかし、TXAの無制限の使用は、いくつかの研究がその潜在的な有害な影響を指摘しているため、批判され、再考されています。

このレビューでは、最良の治療選択肢を見つけるために、外傷患者におけるTXAによって導入された利益と害を探求します。

外傷誘発性凝固障害の病態生理

出血は、ショック、酸血症、低体温、蘇生後の血液希釈などの複数の要因による凝固障害につながる可能性があ 最近の研究では、外傷患者の25％において止血異常が同定され、死亡率の増加と関連していることが示されている。 循環中の凝固系は、組織因子産生の増加、トロンビンの生成、およびその活性化によって外傷直後に活性化される。 同時に、出血性ショックによって誘導される組織低酸素症および虚血は、内皮Weibel-Palade体からの組織-プラスミノーゲン活性化剤（t-PA）の放出を増加させ、線溶 これらは外傷後の凝固線維症の重要な病因である。 言い換えれば、外傷の初期段階における外傷誘発性凝固障害は、線溶性表現型を有する播種性血管内凝固（DIC）に分類することができる。 これは、外科的処置によって対処することができない全身出血をもたらし、高い死亡率および罹患率をもたらす。 これらの知見は，高線維素溶解に対する治療は，重大な出血を伴う重度の外傷の死亡率を減少させることを示唆している。

プラスミノーゲン活性化剤阻害剤-1（PAI-1）の上昇は、次の段階で凝固/線溶系で起こるはずである。 それはt-PAの主な阻害剤であるため、プラスミンの形成を防止する。 T-PAの放出と低灌流状態におけるPAI-1の増加との間のギャップは数時間であると考えられる。 したがって、線維素溶解シャットダウンの相は、線維素溶解表現型を有するDIC相の直後に続く。 したがって、外傷の後の段階で使用される抗線維素溶解剤は有益ではなく、有害でさえあり得る。

Txaの薬理学的メカニズム

txaは、線維素溶解を阻害するアミノ酸リジンの合成誘導体である。 血漿プラスミノーゲンは、フィブリンの存在下でt-PAによって活性化され、プラスミンに変換される。 プラスミンは主にフィブリンをフィブリン/フィブリノーゲン分解生成物に分解する。 分解プロセスは、プラスミノーゲンのリジン結合部位とフィブリンの表面上のリジン残基との接続を必要とする。 ＴＸＡはプラスミノーゲンのリジン結合部位に対して高い親和性を有するため，プラスミノーゲンとフィブリンのリジン残基との相互作用を遮断し，抗線維素溶解効果を示す。

線溶性表現型に関連するDICの発症は外傷の死亡率を増加させる可能性があるため、txaは外傷の初期段階で止血異常を発症した患者に潜在的に有 一方、PAI-1の遅延増加は、後の段階での線維素溶解の阻害をもたらす。 TXAの管理はこの変更を加速し、fibrinolytic操業停止段階の間に使用されるとき有害な効果を開発できます。 実際、多数の基礎研究の調査はTXAの管理によって高められるpro-thrombotic状態を示しました。 すなわち、凝固／線溶状態の推定は、外傷を有する患者におけるＴＸＡ投与から最大の利益を得るために非常に重要である。クラッシュ2試験は、外傷患者におけるTXAの有効性を評価した大規模な無作為化プラセボ対照試験でした。

クラッシュ2試験は、外傷患者におけるTXAの有効性を評価した大規模な無作為化プラセボ対照試験でした。 これには、20,211カ国の274病院から40人の患者が含まれていました。 重大な出血を伴う、または重大な出血の危険があると考えられる傷害の8時間以内にあった成人外傷患者は、試験の対象となった。 有意な出血は、収縮期血圧が<90mmHgまたは心拍数>110拍/分、またはその両方として定義されました。 患者は、TXAまたはプラセボ（0.9％生理食塩水）を投与するために無作為に割り当てられた。 TXAを負荷用量として10分間にわたって1g注入し、続いて8時間にわたって別の1gを注入した。 主要な転帰は傷害の4週以内の病院の死であり、死因は出血、管の閉塞、multiorgan失敗、頭部外傷、および他に分類されました。 二次アウトカムには、血管閉塞イベント（心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症（PEs）、および深部静脈血栓症（DVTs））、輸血、および血液製品の単位の輸血が含まれていました。

一次アウトカムデータは20,127人の患者で利用可能であり、そのうち10,060人がtxaに割り当てられ、10,067人がプラセボに割り当てられた。 全死因死亡率はtxa群でプラセボ群よりも有意に低く（14.5対16.0％）、出血による死亡もtxaによって有意に減少した（4.9対5.7％）。 手術の必要条件、輸血の受領、および血液製剤の単位の輸血を含む二次エンドポイントは、両群間で同等であった。 血管閉塞事象の発生において両群間に有意差はなかった（1.7対2.0％）。

重大な出血を伴う外傷患者におけるTXAの期待されるメカニズムは、止血の改善につながる線溶の阻害であったため、治療までの時間に応じて出血による死亡に対するTXAの影響を調べた探索的分析がLancetに掲載された。 その結果、出血による死亡リスクは、1時間以下および傷害から1-3時間の間に治療（TXAまたはプラセボ）を受けた二つのサブグループで減少した（それぞれ5.3対7.7％および4.8対6.1％）。 一方、TXAは、傷害後3時間以上の治療を受けたサブグループで出血による死亡リスクを増加させた（4.4対3.1％）。 TXAが注入されるのが早ければ早いほど、重大な出血の危険性のある外傷患者の出血による死亡への影響が大きくなることが証明されました。 さらに、傷害から3時間後のTXAの投与は有害であり得る。 外傷における止血異常のメカニズムは、初期の段階で線溶性表現型を有するDICから、後の段階で上昇したPAI-1レベルを有する線溶性シャットダウンに動的に変化することが知られているため、これらの結果は合理的である。

コクランシステマティックレビュー

“急性外傷性損傷のための抗線維素溶解薬”と題されたシステマティックレビューは、2015年にCochrane Database Syst Rev. レビューには3件の試験が含まれ、2件の試験でTXAの効果が評価され、もう1件の試験でアプロチニンの効果が評価されました。 クラッシュ2試験は研究人口の99％以上を占めているため、プールされた分析の結果は主に試験に基づいていました。 主な結果は、フォローアップの終了時の死亡率として設定されました。 抗線維素溶解薬は、任意の原因による死亡リスクを減少させた（相対リスク（RR）0.90、95％信頼区間（CI）0.85〜0.96）。 外科的介入，輸血，輸血量を含む二次転帰に有意差はなかった。 Ｐｅｓ，Ｄｖｔｓ，心筋梗塞，脳卒中などの抗線維素溶解薬の副作用も評価し，抗線維素溶解薬が血管閉塞事象のリスクに有害な影響を及ぼすというエビデンスはないと結論した。

関連ガイドラインにおける推奨事項

いくつかのガイドラインは、クラッシュ2試験の結果の公表後にTXAに言及しています（表1）。 それらのすべては、外傷患者におけるTXAの早期投与を推奨している。

国際血栓症-止血学会（ISTH）によるDICの診断と治療のためのガイダンスは、CRASH-2試験が適度な質のエビデンスを提供していると評価している。 ISTHガイダンスでは、管理の初期にTXAの投与を推奨しており、具体的には、PAI-1および他の内因性抗線維素溶解薬のレベルが上昇する前に、それを置く。 血液学の標準のためのイギリス委員会による主要な出血のhematological管理のための実用的な指針はまた傷害（等級1A）の後でできるだけ早く大きいhemorrhagingとの、また

ヨーロッパの救急医学、外科、麻酔学、血液学、集中治療医学に関連するいくつかの社会によって確立された出血キャンペーンを停止すると、外傷後の大出血および凝固障害の管理に関するガイドラインが公開されています。 それは出血しているか、または重要な出血の危険がある状態に外傷の患者（等級1A）と傷害（等級1B）の後の3h以内の出血の外傷の患者にTXAの管理を 一方では、それはtxaが傷害の後の3つ以上のhの後で与えられないことを推薦します。 また、病院（グレード2C）への途中でTXAの投与を指します。 同様に、National Clinical Guideline Centreによる主要な外傷の評価と初期管理のためのガイドラインでは、主要な外傷および活動的または活動的な出血の疑いのある患者に、TXAをできるだけ早く使用することを推奨しています。 それはまたhyperfibrinolysisの証拠がなければ傷害の後で3つ以上のhが渡ったときTXAが注ぎこまれるべきではないことを推薦します。

簡単な要約

まとめると、上記のすべてのガイドラインは、CRASH-2試験後のTXA投与に対する肯定的な推奨を多かれ少なかれ示しています。 さて、重大な出血を伴うすべての外傷患者にTXAを実際に使用できますか？ または、txaの使用を外傷患者の限られた特定のサブセットに制限する必要がありますか？ クラッシュ-2試験の著者の一人であるイアン-ロバーツは、J集中治療のレビュー記事で、出血の危険があるすべての外傷患者にTXAを使用すべきであると主張した。 確かに、上記のように、txaが出血性外傷患者の死亡率を低下させるという強力な証拠がある。 しかし、潜在的な有害事象については依然として懸念がある。 ＴＸＡ療法の利用の決定は，治療の有効性と安全性のバランスに依存すると考えられる。

CRASH-2試験では、血管閉塞事象の割合はtxa群とプラセボ群（txa1.7対プラセボ2.0％）の間で有意に異ならなかったが、試験で報告された静脈血栓塞栓症（Vte）の極端に低い率など、いくつかの論文が結果の限界を指摘している。 さらに、CRASH-2試験の著者は、試験における血管閉塞事象の頻度が過小報告される可能性があることを認めた。 一般的に、治療の安全性の評価のために、観察研究およびランダム化対照研究（RCTs）の結果を適用することは確かに許容される。 そこで，Ｒｃｔと観察研究の両方を用いたシステマティックレビュー法により，ＴＸＡ療法の安全性に関するエビデンスを簡単に要約しようとした。

システマティックレビューの方法

我々は、TXA治療関連の有害事象、特に血栓性事象（Vte）を評価するためにシステマティックレビューを実施した。 外傷患者のTXAに関連する記事については、2016年7月までMEDLINE（出典、PubMed）を検索しました。 私たちは、以下の特性を満たす臨床試験を選択しました

1. 研究の種類：Rctおよび観察研究。

2. 参加者の種類：急性外傷性損傷後の成人患者。 我々は、先天性、後天性出血障害、または計画された外科手術を有する患者のみの研究を除外した。

3. 介入：txaの静脈内投与。

4. コントロール：プラセボまたは抗線維素溶解薬なし

5. アウトカム測定の種類：PEsおよびDVTsを含むVTEs

vtesに対するTXA療法の効果

外傷患者（20,365人の患者/2人のRctおよび2752人の患者/sixの観察的検査）におけるtxaに関連するvtesのリスクを評価した8つの研究を同定した。研究）（表2）。 Vteのプールされた相対リスクは0でした。Rctでは84（95％CI、0.68–1.02）、観察研究では1.61（95％CI、0.86–3.01）であった（図1）。 1). Rctのプールされた結果は、CRASH-2トライアルのみから派生したものであった。 ここでは、txa療法によるVTEリスクの有意ではない増加を示した観察研究の結果に焦点を当てた。 有意な不均一性が観察され（I2=52％）、各研究のポイント推定値は変化した。 六つの研究のうち二つは、TXA療法によるVTEsの有意な増加リスクを示し、三つの研究は、VTEsの有意でない増加リスクを示した。

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. RCTsランダム化比較試験、M–H Mantel-Haenszel、CI信頼区間

これらの結果は、TXA療法が血栓性有害事象のリスクを増加させる可能性があることを示唆したが、このクイックレビューではいくつかの制限が認められた。 個々の研究におけるバイアスのリスクは、観察研究の性質と未調整のデータをプールしたために深刻であった。 観察研究のほとんどは、Vteの診断プロトコルまたは予防的治療の詳細を記述していませんでした。 また，プールされたｖｔｅｓの推定リスクの重大な不正確さを考慮した。 したがって、TXA療法のVTEリスクに関するエビデンスの質は非常に低く、さらなる研究がその推定値を変更する可能性があります。

TXAはVteのリスクが高い集団のVTE率を増加させないのか？

TXAはVte率を増加させないのか？

上記の迅速な系統的レビューとは異なり、Haren et al. TXAは改善された線溶と関連していたが、VTE率を増加させなかったことを報告した（txa33％対txaなし27％）。 この研究の対象となった集団は、グリーンフィールドのリスク評価プロファイルとして定義されたVteのリスクが高いICU外傷患者であり、≥10であった。 いくつかの交絡因子に対して調整された多変量ロジスティック回帰分析では、TXAはVteと有意に関連していなかった。 この研究は、バイアス観察研究のリスクが低く、主な結果を理解しやすいように設計されていました。 我々の短いシステマティックレビューの矛盾する結果と一緒に取られて、TXA療法が血栓性有害事象のリスクに関連しているかどうかについての結論