臨床薬理学

作用機序

シクロペンチルリファマイシンであるリファペンチンは、抗真菌剤である。

薬物動態

プリフチンの経口投与を毎日一度または72時間ごとに健康なボランティアに10日間投与した場合、リファペンチンの単回投与AUC（0-γ）は、その定常状態AUCss（0-24h）またはAUCss（0-72h）値と同様であり、リファペンチンの定常状態の薬物動態に有意な自己誘導効果がないことを示唆している。 定常状態の条件は、プリフチン600mgの毎日の投与後の10日目までに達成された。 リファペンチンおよび25desacetylリファペンチン（活動的な代謝物質）の血しょう蓄積はPRIFTINの一度週間管理の後で期待されません。

健康なボランティアに600mgのプリフチンを72時間ごとに経口投与した後の10日目のリファペンチンおよび25-デサセチルリファペンチンの薬物動態学的パラメータを表5に記載する。

表5：健康なボランティアにおける薬物動態およびリファペンチンおよび25-デサセチルリファペンチン。

供給条件における900mgのイソニアジドと組み合わせた900mgのプリフチンの単回投与後のリファペンチンおよび25-desacetylリファペンチンの薬物動態パラメータを表6に記載する。

表6:摂食条件下でプリフチンをイソニアジドと同時投与した場合の健康なボランティアにおけるリファペンチンおよび25-デサセチルリファペンチンの平均±SD薬物動態パラメータ(N=16)。

吸収

プリフチンの絶対的な生物学的利用能は決定されていない。 健康な大人のボランティアへの単一の600mgの線量の後のPRIFTINの相対的な生物学的利用能（参照として口頭解決と）は70%でした。 最大濃度は、600mgのプリフチン用量の投与後5時間から6時間に達成された。

高脂肪食とプリフチンの投与は、プリフチンが絶食条件下で投与されたときに観察されたものよりも、リファペンチンCmaxおよびAUCを40％から50％増加させた。

低脂肪、高炭水化物朝食を用いたプリフチン（900mg単回投与）およびイソニアジド（900mg単回投与）の投与は、それぞれリファペンチンCmaxおよびAUCの47％および51％の増加をもたらした。 対照的に、同じ食事の摂取は、イソニアジドCmaxおよびAUCをそれぞれ46％および23％減少させた。

分布

イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールと組み合わせてプリフチン600mgを投与された351人の結核患者における集団薬物動態学的分析では、推定見かけ容積は70.2±9.1Lであった。 健康なボランティアでは、リファペンチンと25-デサセチルリファペンチンは、それぞれ97.7％と93.2％が血漿タンパク質に結合していた。 リファペンチンは主にアルブミンに結合していた。 健康なボランティア，無症候性ＨＩＶ感染者および肝障害者においても同様の程度の蛋白質結合が観察された。

代謝/排泄

健康なボランティア（n=4）への放射性標識リファペンチンの単回600mg経口投与に続いて、総14Cリファペンチンの87％が尿（17％）および糞便（70％）に回収された。 総14Cリファペンチン投与量の80％以上が7日以内に体内から排泄された。 リファペンチンは、微生物学的に活性な25-デサセチルリファペンチンを形成するためにエステラーゼ酵素によって加水分解された。 リファペンチンおよび25-デサセチルリファペンチンは、血漿中の総放射能の99％を占めた。 血漿AUC（0-γ）と25-デサセチルリファペンチン代謝産物のCmax値は、それぞれ、リファペンチンの半分と三分の一であった。 相対的なin vitroの活動およびAUC（0º）の価値に基づいて、rifapentineおよび25-desacetyl rifapentineはM.の結核に対する臨床活動に潜在的にそれぞれ62%および38%を貢献します。

特定の集団

性別：イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールと組み合わせてプリフチン351mgを受けた結核患者から得られたまばらな血 推定された見かけの口腔クリアランスの差の臨床的意義は知られていない。

高齢者：高齢者（65歳以上）の男性健康ボランティア（n=14）に600mg用量のプリフチンを経口投与した後、リファペンチンおよび25-デサセチル代謝産物の薬物動態は、若年（18-45歳）の健康な男性ボランティア（n=20）で観察されたものと同様であった。

小児: 小児患者（2歳から12歳）の薬物動態学的研究では、150mgのプリフチンの単回経口投与を30kg未満（n=11）の重量を量るものに投与し、300mgの単回経口投与を30kg（n=12）より大きい重量を量るものに投与した。 AUCおよびCmaxの平均推定値は、これらの小児患者では、600mgおよび900mgの単回経口用量を投与した健康な成人で観察されたものよりも約30％〜50％低かった。

ある研究では、小児患者（年齢2歳から11歳）におけるリファペンチンの薬物動態を、体重（15mg/kg-30mg/kg、最大900mgまで、表1参照）に基づいて、潜伏結核感染（n=80）を週に一度プリフチンを投与した成人（n=77）の薬物動態と比較した。 錠剤全体を飲み込むことができなかった小児には、柔らかい食品に混合した粉砕錠剤を投与した。 全体として、この年齢層におけるリファペンチンの幾何平均AUCは、週に1回900mgプリフチンを投与された成人患者と比較して31％高かった（720対551mcg*h/mL）。 リファペンチンの幾何平均AUCは、成人の曝露と比較して、錠剤全体を投与した小児では60％高く（884対551mcg*h/mL）、粉砕錠剤を投与した小児では19％高かった（656対551mcg*h/mL）。 粉砕されたプリフチン錠剤を投与した小児患者は、錠剤全体を投与した小児患者と比較して26％低いリファペンチン曝露を有していた。

人口薬物動態分析は、体重に調整されたリファペンチンクリアランスは、小児患者（2-18歳）の年齢の増加とともに減少したことを示した。健康な青年（12歳から15歳）におけるプリフチンの別の薬物動態研究では、600mgのプリフチンを45kg以上の体重（n=10）に投与し、450mgを45kg未満の体重（n=2）に投与した。 リファペンチンの薬物動態は、健康な成人で観察されたものと同様であった。

腎障害患者：リファペンチンの薬物動態は腎障害患者では評価されていない。 管理された線量の約17%だけ腎臓によって排泄されるが、rifapentineおよび25desacetyl代謝物質の傾向の損なわれた腎臓機能の臨床重大さは知られていません。

肝障害患者：軽度から重度の肝障害患者（n=15）への単一の600mg用量のプリフチンの経口投与後、リファペンチンおよび25-デサセチル代謝産物の薬物動態は、様々な程度の肝障害を有する患者および健康なボランティア（n=12）のための別の研究で観察されたものと同様であった。

無症候性HIV感染ボランティア：空腹時条件下で無症候性HIV感染ボランティア（n=15）に600mg用量のプリフチンを経口投与した後、リファペンチンの平均CmaxおよびAUC（0-γ）は、健康なボランティア（n=55）の他の研究で観察されたものよりも低かった（20％-32％）。 クロススタディ比較では、25-デサセチルリファペンチンの平均CmaxおよびAUC値は、健康なボランティアと比較した場合、ある研究（n=20）では高く（6％-21％）、別の研究（n=40）では低く（15％-16％）であった。 この観察の臨床的意義は知られていない。 食品（850総カロリー：33グラムのタンパク質、55グラムの脂肪、および58グラムの炭水化物）は、それぞれ約51％と53％無症候性のHIV感染ボランティアで絶食条件下で観察されたリファペンチンの平均AUCとCmaxを増加させます。

薬物-薬物相互作用

イソニアジド：絶食状態でのプリフチン（900mg単回投与）とイソニアジド（900mg単回投与）の同時投与は、絶食状態で単独で投与した場合と比較して、リファペンチンおよびイソニアジドの曝露に有意な変化をもたらさなかった。

リファペンチンは、シトクロムP4503A4および2C8/9の誘導物質である。 したがって、それは代謝を増加させ、これらの酵素によって代謝される他の同時投与された薬物の活性を低下させる可能性がある。 同時投与された薬物の投与量の調整は、プリフチンと同時に投与される場合に必要となることがある。

インジナビル：600mgプリフチンを14日間毎週二回投与し、続いてプリフチンを毎週二回投与し、さらに800mgインジナビルを1日3回追加の14日間投与した研究では、インジナビルCmaxは55％減少し、AUCは70％減少した。 インジナビルのクリアランスは、プリフチンの存在下で3倍に増加したが、半減期は変化しなかった。 しかし、インジナビルを14日間投与した後、さらに14日間プリフチンとの同時投与を行った場合、インジナビルはリファペンチンの薬物動態に影響を与えなかった。

エファビレンツ、エムトリシタビン、テノフォビルの固定用量の組み合わせ：900mgのプリフチンと抗レトロウイルス固定用量の組み合わせとの週に一度の同時投与エファビレンツ600mg、エムトリシタビン200mgおよびテノフォビールジソプロキシルフマル酸300mgのHIV感染患者におけるエファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノフォビルの定常状態曝露の実質的な変化は生じなかった。表7）。 エファビレンツCminおよびAUCの15％の減少およびテノホビルCminの13％の減少が、プリフチンの毎週の反復用量で観察された（表7）。 CD4細胞数またはウイルス負荷の臨床的に有意な変化は認められなかった。

表7: Efavirenz、emtricitabineおよびtenofovirのpharmacokinetic変数のための90%の信頼区間との処置の比率の推定値（との対900mg）

微生物学

行為のメカニズム

リファペンチン、cyclopentyl rifamycinは結核菌の敏感な緊張のDNA依存性RNAのポリメラーゼを禁じますが、これらの細菌に対して活動的である集中で哺乳類の細胞に影響を与えません。 治療上のレベルで、rifapentineはRNAの鎖の形成の開始を防ぐことによってRNAのトランスクリプションを禁じます。 これは、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼと安定した複合体を形成し、RNA合成および細胞死の抑制につながる。 リファペンチンとその25-デサセチル代謝産物は、ヒト単球由来マクロファージに蓄積し、細胞内および細胞外結核菌の両方に殺菌性である。

抵抗のメカニズム

リファペンチンに対する抵抗のメカニズムは、リファンピンのそれに似ているように見えます。 リファペンチンに対する細菌耐性は、RPO β遺伝子のワンステップ変異によって引き起こされるDNA依存性RNAポリメラーゼのβサブユニットである標的部位の変化によって引き起こされる。 M.tuberculosisの緊張の別の方法で敏感な人口のrifapentineの抵抗力がある突然変異体の発生は107から108のバチルスのおよそ一つです。 リファペンチン耐性は単独療法と関連しているようである。 したがって、リファペンチンは常に他の抗結核薬と組み合わせて使用されるべきである。

クロス抵抗

M。 他のリファマイシンに耐性のある結核菌は、リファペンチンに耐性がある可能性が高い。 Rifamycinとrifapentine間の交差抵抗の高レベルはM.tuberculosisの緊張と示されました。 リファペンチンと非リファマイシン抗真菌剤との間の交差抵抗性は、臨床分離株では同定されていない。

感受性試験方法

In vitro感受性試験は、公開されているmethod1に従って実施する必要があります。 感受性試験リファペンチンのｉｎｖｉｔｒｏ感受性試験のための解釈基準および品質管理範囲は確立されていない。

臨床研究

活動性肺結核

プリフチンは、活動性肺結核の治療における二つの無作為化、オープンラベル対照臨床試験で研究されました。

最初の試験は、アクティブな肺結核を有するHIV陰性患者におけるオープンラベル、前向き、並列グループ、アクティブ対照試験でした。 人口は主に黒人（約60％）または多民族（約31％）の患者で構成されていました。 処置のグループは年齢および性のために対等で、37±11年の平均年齢の男性の主題から主に成っていた。 治療の最初の2ヶ月の段階では、361人の患者は毎日のイソニアジド、ピラジナミド、およびエタンブトールと組み合わせて週二回プリフチン600mgを受け、361人の被験者はすべて毎日投与されたイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールと組み合わせてリファンピン600mgを受けた。 コンパニオン薬の用量は、初期段階の両方の治療群で同じであった：イソニアジド300mg、ピラジナミド2000mg、およびエタンブトール1200mg。 体重が50kg未満の患者では、リファンピン（450mg）、ピラジナミド（1500mg）およびエタンブトール（800mg）の用量が減少した。 イソニアジドおよびリファンピン感受性試験結果が確認されたときにエタンブトールは中止された。 4ヶ月の継続段階の間に、プリフチン群の317人の患者はプリフチン600mgを受け続け、イソニアジド300mgを週に一度投与し、リファンピン群の304人の患者は週に二度リファンピンとイソニアジド900mgを受けた。 体重が50kg未満の患者では、リファンピン（450mg）およびイソニアジド（600mg）の用量が減少した。 両方の治療群は、6ヶ月の治療期間にわたってピリドキシン（ビタミンB6）を受けた。 治療は直接観察された。 プリフチン群の患者の65/361（18％）およびリファンピン群の34/361（9％）は、治療の初期または継続段階中に投与された研究薬の一つ以上の過剰投与を受けた。 これらの患者の七つは、過剰摂取（プリフチン群で5とリファンピン群で2）で報告された有害反応を有していた。

以下の表8には、治療終了時（6ヶ月）およびフォローアップ終了時（24ヶ月）の再発率の評価が含まれています。

表8: 活動性肺結核を有するHIV陰性患者の臨床転帰（試験1）

再発のリスクは、プリフチン併用で治療された群で大きかった。 より高い再発率は最初の2か月の処置段階の終わりに喀痰培養物を変える失敗と同様、承諾のより低い率と関連付けられました。 再発率は両方のレジメンの男性のためにも高かった。 プリフチン群の再発はリファンピンに対するモノ抵抗性の発症と関連していなかった。

第二の試験は、無作為化された、オープンラベルは、アクティブな肺結核を有する1075HIV陰性および陽性の患者で行われました。 直接観察の下で4つの薬剤（rifampin、isoniazid、pyrazinamideおよびethambutolまたはstreptomycin）との処置の最初の2か月段階を完了した文化陽性の、薬剤敏感な肺結核の患者は任意にPRIFTIN600mgおよびisoniazid15mg/kg（最高900mg）週に一度かrifampin10mg/kg（最高600mg）およびisoniazid15mg/kg（最高900mg）週に二度受け取るために割り当てられた。4月の継続段階。 研究薬は両群で直接観察療法の下で与えられた。

プリフチン群では、502HIV陰性および36HIV陽性患者が無作為化され、リファンピン群では502HIV陰性および35HIV陽性患者が治療に無作為化された。 HIV感染患者の登録は、プリフチン併用群の4人の36人の患者がリファンピン耐性であった分離株で再発したときに停止した。

以下の表9には、治療終了時の喀痰変換の評価が含まれています（合計6ヶ月: 最初の2ヶ月および無作為化継続治療の4ヶ月）および治療に無作為化されたすべてのHIV陰性患者におけるフォローアップの終了時（24ヶ月）の再発率。 陽性培養は、固体培地上の>10コロニーを有する1つの喀痰サンプル、または液体または固体培地上の少なくとも2つの陽性 しかし，大多数の患者では，各訪問時に喀痰試料のみが採取された。表9

表9

: 活動性肺結核を有するHIV陰性患者の臨床転帰（試験2）

HIV陰性患者では、2ヶ月（すなわち、研究ランダム化時）、胸部x線上のキャビテーション、および両側肺関与の陽性喀痰培養患者でより高い再発率が見られた。

六十から一HIV陽性患者は、再発のために評価されました。 再発率は、プリフチン群で16.7％（5/30）、リファンピン群で9.7％（3/31）であった。 HIV陽性患者では、プリフチン併用群の4つの5つの再発のうち、Mが関与していた。 リファンピンモノレジスタンスを有する結核菌株。 週二回のリファンピン/イソニアジド群では再発株は薬剤耐性を獲得しなかった。

すべての研究参加者の死亡率は、2つの治療群間で異ならなかった。

潜伏結核感染

マルチセンター、前向き、オープンラベル、ランダム化、アクティブ制御試験は、直接観察された治療によって投与されたイソニアジド（3RPT/INH arm）と組み合わせたプリフチンの週12用量の有効性を、自己投与された毎日のイソニアジド（9INH arm）の9ヶ月と比較した。 この試験では、ツベルクリン皮膚試験が陽性で、結核病への進行リスクが高い二歳以上の患者が登録されました。 登録された患者には、活動性結核疾患の患者との密接な接触、最近の（二年以内に）陽性ツベルクリン皮膚検査、HIV感染、または胸部x線写真上の線維症への転換を有する患者が含まれていた。 プリフチンは、最大900mgの毎週のために、重量によって投与されました。 イソニアジドmg/kg用量は、年齢によって決定され、最大900MGは3RPT/INH群で毎週、300mgは9INH群で毎日であった。

アウトカム測定は、成人の培養確認結核、および18歳未満の小児の培養確認または臨床結核として定義された活動性結核疾患の発症であり、試験登録後33ヶ月であった。 登録後に活動性結核病を患っていたために不適格であることが判明した患者は、培養陰性または薬剤耐性結核病症例とのソース症例の接触またはMの感受性に関する情報がなかった。 結核、および初期および反復試験で陽性のTSTを欠いている幼児は、分析から除外された。

表10：登録後33ヶ月での無作為化患者のアウトカム*

9INH治療群では、培養確認された症例のうち二つはイソニアジドモノレジスタントであることが判明した。 3RPT/INH治療群では、リファンピン耐性、イソニアジド感受性M.bovis感染であった。

小児サブ研究

主な研究で患者の全体的な目標数が達成された後、子供の登録が延長されました。 主な研究と延長の両方からのデータがプールされ、3RPT/INH群の375人の子供と9INH群の367人の分析のための適格な集団が得られた。

HIVサブスタディ

HIV陽性患者の登録は、主な研究で患者の全体的な目標数が達成された後に延長されました。 主な研究と拡張の両方からのデータがプールされ、3RPT/INH群で206人、9INH群で193人の患者の分析のための適格な集団が得られた。 結核病は2/206人の患者で3RPT/INH群で発症した（累積率、1.01％）および6/193患者で9INH群（累積率、3.45％）。 3RPT/INH群および9INH群で治療を完了した患者の割合は、それぞれ88.8％および63.7％であり、差は25.1％、95％CI（16.8、32.9）であった。