プロスタグランジン類似体のウォッシュアウト期間：系統的レビューとメタ分析
要約
トピック。 プロスタグランジン類似体（Ｐｇａｓ）は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）および眼圧亢進症（ＯＨＴ）に対する第一選択療法である。 完全な応答者のIntraocular pressure(IOP)の低下効果はこのクラスのための25-33%であると知られています;但し、部分的な応答者およびnonrespondersはあります。 臨床試験やプロスペクティブシリーズでは、新規手術や医療療法からのIOPの真の変化を評価するために、PGAsの中止とウォッシュアウトが必要です。 臨床的関連性。 Pgaのウォッシュアウトに関する適切なデータを含むすべての関連論文を同定し、緑内障およびOHT患者における報告されたPGAウォッシュアウト期間の メソッド。 局所ＰｇａｓｐｏａｇおよびＯＨＴ患者の中止後のＩＯＰに対する長期的影響を調べるために，系統的レビューおよびメタアナリシスを行った。 主な検索は、MEDLINE/PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CINAHL、Web of Science、およびBIOSIS Previewsおよびconference proceedingsで行われました。 結果。 1055の論文が同定され、548は二人の医師によって独立してスクリーニングされた。、および56の論文は、ウォッシュアウト持続時間のために分析されました。 平均ウォッシュアウトは4.56週間（±1.25）であり、モードおよび中央値は5週間であることが判明した。 五つの研究は、ラタノプロストは、別の眼圧低下薬を再起動する前に4週間中止した無作為化対照試験として分析されました。 メタ分析はlatanoprostの4週の中断を、平均して明らかにしました、主題は彼らのベースラインIOPに戻りました。 結論。 ラタノプロストの有意なIOP低下効果は4週間を超えて観察されず、これはラタノプロストの適切なウォッシュアウト期間である可能性が示唆された。 トラボプロストまたはビマトプロストのいずれかの適切なウォッシュアウト期間を特定することはできませんでしたが、記事の大部分は4週間のウォッシュアウト期間を持っていました。 このクラスの薬物の広まった使用にもかかわらず、他の項目薬物にナイ処置である患者のPGAのwashoutの効果に関する文献の不足があります。
1. 背景
眼圧（IOP）は、緑内障の唯一の既知の変更可能な危険因子である。 1990年代半ばには、プロスタグランジン類似体（PGAs）が導入され、現在、原発性開放隅角緑内障および眼高血圧症のための第一選択局所医学療法として認識されている。 カナダでは、ラタノプロスト（ｇｅｎｅｒｉｃ ａｎｄ Ｘａｌａｔａｎ，Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）、ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ（ｇｅｎｅｒｉｃ ａｎｄ Ｔｒａｖａｔａｎ，Ａｌｃｏｎ，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔ Ｘ，ＵＳＡ）、およびｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ（ｇｅｎｅｒｉｃ ａｎｄ Ｌｕｍｉｇａｎ，Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃ Ａ，ＵＳＡ）が広く利用可能なＰｇａｓである。 IOP低下効果は、このクラスの25-33％の範囲にあることが知られており、主にブドウ膜硬化性流出を増加させ、小柱メッシュワーク流出を最小限に増加させる 彼らは、第二の薬物（9％）または第三の薬物（13％）と比較して、第一の薬物（33％）の中止後にIOPの最大の変化が観察されたことを示した。 この違いはクラス依存ではありませんでした。 彼らは、IOP低下薬の有効性は理想的な状態のそれよりも有意に低いかもしれないと結論づけた。 PGAクラスは毎日一度投薬され、臨床試験の間に、プロスタグランジンのアナログのための典型的なwashoutの期間は2週と8週の間で、4週のwashoutを使用してほとん 推定されたwashoutの期間を越える薬物の長引く効果はそれに続く薬物、レーザーのtrabeculoplasty、低侵襲的な、および/またはろ過の外科単独でまたは激流の抽出と結合されて有効性および応答者率についての誤った結論をもたらすことができます。 これは、新しいIOP低下薬およびデバイスを評価するために設計された臨床試験と同様に、臨床実践の両方に当てはまります。
これらの理由から、本研究の目的は、緑内障または眼高血圧患者（OHT）における局所PGAsの中止後のIOPに対する長期的な影響を決定するのに十分なエビデンスが存在するかどうかを調査することであった。 利用可能な文献の系統的レビューとメタ分析を行った。
2. メソッド
2.1. 検索戦略
眼に対するプロスタグランジンの効果は、1985年にGiuffreによって最初に報告されました。 したがって、このレビューでは、1985年から2016年の間に英語で出版された研究を検討しました。 臨床プロスタグランジンのアナログの使用が1996年の後で始まったので、ほとんどのペーパーは1996年と2016年の間に出版されました。
関連するメッシュ用語とキーワードを特定するために、MEDLINEで予備検索が行われました。 その後、識別された索引用語とキーワードを使用して包括的な検索が完了し、異なるデータベースに応じて適応されました。 主な検索は、MEDLINE/PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CINAHL、Web of Science、BIOSIS Previewsの6つのデータベースで行われました。 会議の議事録は、EMBASEおよびWeb of Scienceに記載されているように含まれていました。 主な調査は2014年5月に実施され、2016年10月に実施された2014年から2016年のフォローアップ調査で実施されました。 システマティックレビュー検索を経験した医療司書は、検索戦略を設計し、検索を実施した。 包含基準を満たす可能性のある追加の研究を特定するために、包含された研究の参照リストを検索した。
検索で使用されたインデックス用語は、開放隅角緑内障、原発性緑内障、眼圧亢進症、眼圧亢進症、眼圧、およびプロスタグランジンであった（データベースによ
検索で使用されたキーワードは、開放隅角緑内障、POAG、OAG、（内）眼圧亢進症、眼圧不連続、停止、撤退、ウォッシュアウト、プロスタグランジン、ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストであった。2.4.
システマティックレビュー
タイトルスクリーニングは、システマティックレビューに精通している二つの独立した 両方の査読者によって合意された論文は、分析の次の段階に含まれていました。 意見の相違は両方の査読者によって再分析され、合意はコンセンサスによって達成された。 包含/除外の基準を表1に示し、アルゴリズムを図1に示します。
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2.5. Quality Assessment of Included Articles
All included articles were scored for quality using the Downs and Black checklist . 私たちの方法論の完全性を保証するために、品質チェックが行われました。2.6.
2.6. 統計分析
主な結果は、ウォッシュアウト前およびポストウォッシュアウトIOPの平均および標準偏差（SD）でした。 ０（ＳＴＡＴＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｔ Ｘ）を使用して、関心のある主要な結果についてメタ分析を完了した。 ベースラインと終点でのIOPの抽出された平均を使用して、以下の式を使用して平均IOP削減（）およびIOP削減の割合（）を計算しました。 :平均値などの連続スケール結果については、標準化された平均差（SMD）を治療効果または効果サイズとして計算しました。
SMDは、すべての試験で標準化された平均差であるため、治療効果として選択された。 各試験についてＳＭＤを計算するために、転帰測定の平均前値と術後値（すなわち、ＩＯＰ）との間の差を、その同じ転帰測定のＳＤで割った。 重みは、その分散の逆数に従って各ＳＭＤに割り当てられ、次いで、平均が計算された。 次に、各試験のＳＭＤを、不均一性の存在に基づく固定効果モデルまたはランダム効果モデルを使用して集約し、要約効果を推定した。不均一性をテストするために、統計量、Z値、およびσ2統計量を計算しました。
不均一性をテストするために、統計量、Z値、およびσ2統計量 50％未満の値は、低い不均一性を意味し、これらの場合には、固定効果モデルが計算された。 50％以上の統計は高い不均一性を表し、これらの場合には、ランダム効果モデルが計算されました。 さらに、高いZ値、低い値(<0。01)、および大きな値は有意な不均一性を意味し、したがって、DerSimonianおよびLaird法を用いたランダム効果モデルが計算された。 統計情報を表示するために森林プロットが生成されました。 出版バイアスをチェックするために漏斗プロットを生成した。
3. 結果
3.1. 検索結果
検索戦略を満たした1055の論文が特定されました。 507は重複として削除されました。 残りの548のレコードは、二つの独立した医師によってそのタイトルと要約に従ってスクリーニングされました。 424は、スクリーニングプロセスを介して削除されました。 213は、研究デザインのために除外されました: 66はPOAGまたはOHTの診断のない研究であり、62は私たちの検索に無関係な論文であり、56は研究プロトコールにプロスタグランジン類似薬を持っていなかった、16は18歳未満の入学年齢を持っていた、10は非ヒト研究であり、1は利用可能な翻訳なしの非英語研究であった（図1および2）。
合計で、分析された56の74の論文のうち、プロスタグランジン類似体のウォッシュアウト期間が記載されています。 56人中、32人の方が、”このレビューが参考になった”と投票しています。4週間(57.1%) セブンは4週間未満（12.5％）のウォッシュアウトを有し、19は4週間以上（33.3％）のウォッシュアウト期間を有し、そのほとんどは6週間のウォッシュアウトであった。 平均は4.56週であり、標準偏差は1.25週であった。 ウォッシュアウト期間の中央値とモードの両方が4週間であった（図3）。
3.2. 研究特性
眼圧の平均および標準誤差/標準偏差の両方を報告した八つの研究が同定された。 すべての8つの研究は前向きであり、そのうち5つは、ラタノプロストが別の眼圧低下薬を再起動する前に4週間中止された無作為化対照試験であった。 これらの五つの論文のそれぞれについて、IOPを測定し、前洗浄（ラタノプロスト上）と4週間後洗浄（ラタノプロストオフ）を文書化した。 各研究では、包含基準と除外基準が異なっていました。 全体的に、研究された参加者は、以前のレーザー（SLT/ALT）治療、phakic状態、または以前の投薬歴に関して大きく変化した。 ２つの測定値間の比較を使用して、４週間のウォッシュアウトに起因するＩＯＰの変化を決定した（表２）。td>
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3.3. 出版バイアス
出版バイアスをチェックするために漏斗プロットが生成されました。 ウォッシュアウト前とウォッシュアウト後の両方の漏斗プロットの目視検査（図4）では、非対称性は明らかにされませんでした。 さらに、出版バイアスは、漏斗プロットの非対称性のための多数の可能な説明の一つに過ぎない。
3.4。 主要な結果への影響
データを得た五つの研究から森林プロットを作成しました（図5）。 図5は、アウトカム測定IOPの結果をまとめたものです。 五つの研究（178被験者）は、緑内障または眼高血圧患者における局所PGAsの中止によるIOPへの影響を第四週に検討した。 二つの研究は、ウォッシュアウト後四週間後に前処理ベースラインに対して持続的なIOP低下効果を示した。 IOPへの影響を調査した研究間の異質性（I2=89.3％）は有意であった（高。 局所ラタノプロストのウォッシュアウトまたは中止の影響を調べた研究（SMD=-0.53、CI=-1.22、0.17）では、iopの変化はベースラインと比較して異ならなかった。
3.5。 分析
この研究では、548件の論文がレビューされ、そのうち56件が研究基準を満たしていました。 我々は、研究間のウォッシュアウト期間は4-5日から8週間に変化することがわかった。 五十から六記事の七は、4週間未満であったウォッシュアウト期間を有し、4-5日から3週間の範囲であった。 彼らの出版年は1996年から2015年の間であり、臨床試験の設定におけるPGAのウォッシュアウトの明らかな標準的な期間を実証していない。 レビューされた記事の平均ウォッシュアウト期間は4.56（±1.25）週間であり、中央値とモードの両方が4週間であった（図3）。
八つの記事の私たちの分析は、ベースラインIOP（前処理）とpostwashout IOPの違いはわずか3つの研究で統計的に有意であったことがわかりました。 アウン他 unoprostoneとlatanoprostのいずれかのクロスオーバー試験を開始する前に、単剤療法PGAを中止しました。 Sit et al. 異種群の患者（いくつかのナイーブおよび以前の治療で他の患者）を洗浄し、トラボプロストのみを4週間投与した。 これらの参加者は41〜63時間洗い流され、その後IOPが再測定された。 一方、小林らの知見は、ラタノプロストの4週間の中止後、β遮断薬およびブリンゾラミドに残っていた患者は、前処理IOPの25-33％の予想される増加を有 予想されるように、患者が少なくとも1つの他のIOP低下薬を服用していたため、IOPはベースラインに戻りませんでした。
分析された研究の残りの部分は、統計的に有意な効果を示さなかった。 Larsson et al. ラタノプロストで4週間治療した後、4週間洗い流された治療ナイーブOHT患者は、治療前のIOPsに戻ったことを示した。 リンデン他 少なくとも6ヶ月間の単独療法ラタノプロストで治療された患者では、1年以上で、1.3mmhgの有意に低いIOPを経験し、14日間のウォッシュアウト期間に続くベースライン測定と比較した。 Sehi et al. 患者のコホートからのウォッシュアウト結果を分析した。 四週間のウォッシュアウトは、18.0mmHgの未処理のベースラインよりも低かった18.8mmHgのIOPを示した。 スチュワート他 以前に様々なクラスのIOP低下薬で治療されていた患者において、4週間のラタノプロスト洗浄のオープンラベル評価を行った。 発表されたデータには、流出期間に関する具体的な結論を引き出すための不十分なデータがありました。 最後に、Ｗａｌｔｅｒｓら（１ ９ ９ ８）。 以前にIOP低下薬で治療された患者におけるPGAの4週間の中止を見て、ウォッシュアウト後に統計的に有意な変化は見られなかった。 すべての参加者は、研究の前にすでに他の眼の薬を中止していました。
603人の患者の前向き分析では、Jampelらは、薬物を除去することによって引き起こされるIOPの変化が、第二または第三の薬物クラスの中止後、単独療法 この知見は、患者が複数の薬物クラスの対象となる臨床環境における単一薬剤ウォッシュアウトの真のIOP効果を理解する複雑さを強調しています。
メタアナリシスに含まれている五つの記事のうち、小林を除くすべては、3または4週間のウォッシュアウト後にベースラインIOPに戻ることを示した。 小林による研究の参加者は他の眼内薬を継続したが、他の研究では各研究の開始前に参加者に以前の滴を中止させた。 スチュワート他 ラタノプロストで治療されている個体では、ウォッシュアウト後にベースラインIOPに戻る時間に変化がある可能性があることを最初に同定した。 さらに，ウォッシュアウト効果はブリモニジンよりも長いことを示した。 彼らは、ラタノプロストの洗浄期間はしばしば4週間よりも長いと結論づけた（Stewart et al. 2000).
オープンラベルパイロット研究では、Dubinerらは、トラボプロストは、最初の投与後84時間までであっても持続的なIOP低下効果を有することを示した。 その後、彼らは34の開放隅角緑内障患者を研究し、トラボプロスト滴の使用後44時間までIOP低下効果が同定されたと結論づけた。 Sitらはまた、トラボプロストIOPの低下が最終投与後63時間まで持続することを示したが、KurtzとShemeshは、20人のOHT患者の特定のグループでは、週に一度ラタノプロストの投与は、投薬の毎日の使用に非inferiorであったことを発見した。 彼らの結果は、フォローアップの3ヶ月まで統計的に異ならなかった。
4. 議論
既存の文献のメタ分析は、ウォッシュアウト後、IOPがベースライン値に戻り、ウォッシュアウト後4週間でベースラインから最大17％のIOP減少（IOPR％） 研究基準を満たした八つの記事のうち、ベースラインIOP（前処理）とpostwashout IOPの違いは、わずか3つの研究で統計的に有意であった。 ベータ遮断薬およびbrinzolamideに残っていた患者のlatanoprostの4週の中断に前処理IOPの25-33%の期待された増加が、ベースラインIOPの増加の15.4%だけありませんでした。 予想されるように、患者は少なくとも1つの他のIOP低下薬を服用していたため、IOPはベースラインに戻らなかった。 これは、特に複数の薬物クラスを使用する設定において、Ｐｇａｓの有効性が予想されるほど高くないことを示唆している（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ． 2000). これらの研究では、PGA薬物クラスに対する完全応答者、部分応答者、および非応答者がプールされた可能性もあり、これは平均IOP値が適切に反映されない。
この分析は、報告された研究ではPGAウォッシュアウトの基準がないことを明らかにしているが、4週間が最も一般的な期間であるように見える。 分析はまたPGAのクラスのさまざまなメンバーがpgaの薬物すべてに長引く効果を持っていて何人かの患者がwashoutの後の有効性の持続期間で、異なるかもし 不適切なウォッシュアウトが行われた場合、PGA薬の長引く効果は、その後のIOP低下介入に関する結論に影響を与える可能性があります。 一例として、低侵襲緑内障手術（MIGS）は、医学療法への依存を軽減するための治療選択肢として提案されている。 不十分なウォッシュアウト期間に続く長引くIOP効果は、MIGSの真のIOP低下効果の観察を妨げる可能性がある。 これは、MIGS臨床試験からの潜在的な誤った結論に関してだけでなく、臨床現場でのMIGSの有効性の誤ったセキュリティにつながる可能性があり、後者は手術後のモニタリングが不十分である。
眼圧亢進症の研究では、目標IOPを達成するためには、患者のほぼ40％が少なくとも二つのIOP低下薬を服用しなければならないことが判明しました。 このように、緑内障およびOHT患者の大部分は、IOPを制御するための複数の薬物クラスにある。 Jampel et al.の調査結果は以下の通りである。 組合せで使用されたときIOP低下の代理店の相互作用の複雑さを強調して下さい。
不十分なウォッシュアウト後の長引くIOP低下効果は、新薬および/またはデバイスを評価するために設計された臨床試験にも影響を与える可能性 新しいIOP低下戦略の有効性を研究するために設計された臨床試験では、治療未経験の患者は、他の現在または以前の介入の交絡効果を避けるために このメタアナリシスの結果は、そのような研究の不足を明らかにした。 Larsson et al. Sitらと、治療ナイーブ参加者を研究しました。 治療ナイーブと以前に治療された患者のミックスを見て。 前および現在の項目antiglaucomaの薬物の使用の影響の完全な理解なしで、MIGSの有無にかかわらず激流の抽出のようなadjunctive薬物、SLT、および/または外科介在の本当の効
このレビューは、公開されたデータを持つ利用可能な研究の数によって制限されました。 主な結果としてウォッシュアウトIOPが測定されたのは5件の研究のみであり、Pgaについて分析できるデータを公開したのは1件の研究のみでした。 研究の大部分は、中止期間を含むクロスオーバー研究であった。
もう一つの制限は、iopに対するウォッシュアウトの影響を調べた五つの研究の中でかなりの量の異質性であった。 これは、異なる研究集団、人口統計、包含/除外基準、研究場所、ウォッシュアウト技術、外科医の経験、ウォッシュアウトを実行するために利用可能な施設、合併症の率、ウォッシュアウトが実行された年、および研究が実施された年を反映していた。 注目すべきは、様々な研究の間に評価者内および評価者間のIOP測定の違いが存在する可能性があることである。 ランダム効果計算は，ラタノプロストのウォッシュアウト後に非有意に制御され，ｉｏｐが低下したことを示した。
このメタ分析では、Downs and Black checklistを使用して、含まれる研究の質を評価しました。
これは、高、中、および低品質の研究が報告されていると品質スコアリングの有意な変化を明らかにした。 それにもかかわらず、分析のために利用可能な研究は5つだけであったため、すべてが含まれていました。 これは現在利用できる少数の臨床調査による確認されたしかし必要な限定です。 Rctのメタ分析は、含まれている記事の固有のバイアスの影響を受けます。 例えば、教育のレベル、民族性、所得状況、社会経済的地位、以前の眼および非眼手術、家族歴、他の眼および非眼疾患、術前および術後の投薬、投薬数および併存疾患（例えば、高血圧、糖尿病、脳卒中、心臓の状態など）などの多数の他の要因が挙げられる。）は、元の研究の推定値に影響を与える可能性があります。
現在入手可能な文献のこの定量的合成の結果は、IOP管理および局所緑内障投薬管理におけるウォッシュアウトの最適な役割をよりよく理解す 薬物のWashoutの期間は患者、研究者および医者にとって重要です。 正確な投薬はglaucomatous変更の進行を遅らせるか、または停止するためにIOPの維持で主です。 医師は、薬を処方する頻度、あるクラスを中止することが安全かどうか、治療を完全に中止することが適切なときに指導することを知る必要がありま 一方、研究者は、新しい治療法または外科的処置および装置を調査する際に、IOP低下剤の効果を知るべきである。 プロスタグランジン類似体のIOPに対する持続的な効果が知られていない場合、ベースラインIOP測定は、以前にこの薬剤クラスで治療された患者で正確に
このメタアナリシスは、眼圧に対するプロスタグランジン薬の洗浄効果を記述する出版された証拠はほとんど存在しないことを示しています。 利用可能なデータのほとんどは遡及的であり、複数の薬物クラスへの曝露による異質性によって混乱する。 更に、phakic状態および前のレーザーのtrabeculoplastyのような交絡の要因はまれに演説されない。 これらの制限を受け入れると、4週間は、複数の薬物療法を受けた多くの患者にとって十分なウォッシュアウト期間であり得る。 しかし、証拠は決定的ではなく、すべての患者に適用するには不十分である。 知識のこのギャップに演説するためには、考察は単独療法のプロスタグランジンの薬物の患者のためのwashoutの期間を定めるようにとりわけ設計されて これは、いつ、どのように以前に第一選択プロスタグランジン医療管理にさらされた患者における補助療法の効果を評価するために、臨床医と研究者の両方にガイダンスを提供するのに有用であろう。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関する利益相反はないと宣言しています。