要約

プロピレングリコール（PG）は、低用量では良性であるが、高用量で成人および小児に毒性を引き起こす可能性のある薬物に一般的に使用される溶媒である。 複数のＰＧ含有薬（ロラゼパム，フェノバルビタール，ペントバルビタール）で積極的に治療した難治性ミオクロニックてんかん状態を有する重篤な思春期男性におけるプロピレングリコール毒性の症例と生理的後遺症について述べた。 臨床毒性中のベッドサイド心エコー検査による血行力学的測定も報告した。 臨床医は総PGの露出が現在受け入れられた限界より低い時でさえPG含んでいる薬物と扱われる患者のプロピレングリコールの毒性のための疑

1. はじめに

プロピレングリコール（PG）は、一般的に医薬品に使用される賦形剤であり、21CFR184.1666の下で米国食品医薬品局によって”一般的に安全であると認 臨床毒性はlorazepam、diazepam、pentobarbital、trimethoprim sulfamethoxazole、esmolol、phenytoin、phenobarbital、etomidate、nitroglycerin、multivitaminの準備および銀sulfadiazineを含むPG含んでいる薬物を受け取っている大人および子供両方でよく記述されていました。 PG毒性の典型的な提示は、血行力学的不安定性、腎不全、および未治療の場合は多臓器系機能不全に関連するアニオンおよびオスモールギャップ代謝性アシドーシスの出現である。 このトキシドロームの出現の基本は、集中治療室で一般的に使用される多数の治療薬がPGを含有し、低用量が安全であると考えられているため、PGの”毒性” 有毒であると考えられるものは現在不明である。 世界保健機関は、25mg/kg/日の食品添加物中のPGの最大摂取を推奨していますが、この制限は、毒性がはるかに高い用量で報告されている薬物賦形剤には適 米国では、毎日の最大PG用量に関する正式な推奨事項はありません。 推奨される最大成人ロラゼパム用量（166mg/日）を使用すると、69g/日のPGは、正常な腎および肝機能を有する70kgの成人において安全であると推定される。 小児集団（1日の最大ロラゼパム投与量2.4mg/kgまたは0.1mg/kg/時間）に外挿した場合、約1g/kg/日がPG曝露の上限となる。 小児のPG毒性を回避するために、この制限に対応する他の一般的に使用される静脈内薬物の最大1日の小児用量が提案されている ; しかし、これらの限界を支持するエビデンスは弱く、臨床毒性なしにPG含有薬（9g/kg/日）のはるかに高い用量を受けている子供の以前の報告が存在する。 PG含有薬の使用は非常に一般的ですが、PG毒性の開発なしにこの制限を超える小児文献の多数の報告と組み合わせた小児における提案された投薬 思春期男性のＰＧ毒性および関連する生理的後遺症の症例を提示した。

2. ケースプレゼンテーション

ジストニアと学習困難のために重要な過去の病歴を持つ13歳の32キロの男性は、直接評価と新発症ミオクロニックてんかん重積状態の治療のための小児集中治療室に入院しました。 ロラゼパム（0.4mg/kg）、レベチラセタム（50mg/kg）、フォスフェニトイン（30PE/kg）、フェノバルビタール（40mg/kg）、ミダゾラム（2mg/kg/hr）、ペントバルビタール（5mg/kg負荷、4mg/kg/hr）、ピリドキシン（100mg）、イソフルラン（0.5％）。 バースト抑制は、ミダゾラム（2mg/kg/hr）、ペントバルビタール（4mg/kg/hr）、およびイソフルラン（バースト抑制に滴定）で、その後の二日間維持された。 最初の三つの病院の日の間の平均毎日のPG暴露は、それぞれ1g/kg/日、0.8g/kg/日、および0.8g/kg/日であった。 最初の三日間の腎および肝機能は正常範囲内であった。 ノルエピネフリン（0.4mcg/kg/分）、エピネフリン（0.3mcg/kg/分）、ドーパミン（20mcg/kg/分）、およびバソプレシン（0.15単位/kg/時間）：病院三日目に、患者は高用量（最大注入速度）で四つの別々の さらに，血管麻ひはメチレンブルーの投与に難治性であった。 身体検査は温四肢，フラッシュキャピラリーリフィル，バウンディングパルス，および超動的前胸部に適切であった。 心電図では、前方リードにおける新規発症STうつ病、下側リードにおけるT波反転、第1度A-Vブロック、二心房拡大、左軸偏差、およびST上昇を伴う洞調律が示され、心筋損傷の可能性に関する所見が示された（図1参照）。 ベッドサイド心エコー検査は、心膜滲出液または局所壁運動異常および正常な両室収縮期および拡張期機能の証拠なしに高力学的二室機能を示す115拍/分の心拍数で行われた。 頂端長軸ビューにおけるLVOTの脈波ドップラー質問は、14.7cmの速度時間積分（VTI）を示した。 ＬＶＯＴ ｖｔｉ法を用いて心拍出量（ＬＶＯＴ面積×ＬＶＯＴ ＶＴＩ）を測定したところ、一回拍出量（ＳＶ）は４ ２ｍＬであった。 患者の体表面積（BSA）は1.14m2であったため、心拍出量（SV×HR）は4であった。83L/分および心臓指数（心拍出量/BSA）は4.24L/分/m2であった。 実験室の調査はhyperosmolar陰イオンのギャップの新陳代謝の乳酸アシドーシス（陰イオンのギャップ28、pH7.05、重炭酸塩11mmol/L、乳酸塩16mmol/L、およびosmolのギャップ24）を明 遠位組織灌流はScvo2 90％とCO2ギャップ1（中央Pvco2-Paco2）に十分な二次的に見えた。 敗血症性ショック，ＰＧ毒性，悪性温熱療法，副腎不全の鑑別診断を検討した。 その後の治療には，広域スペクトル抗生物質，ＰＧ含有薬（ペントバルビタール）の中止，揮発性麻酔薬の中止，ストレス用量ヒドロコルチゾンの投与，および間欠的血液透析の開始が含まれた。 血液透析施行後，アシドーシスと血行力学的不安定性は急速に正常化し，心電図所見は正常化した。 血液培養は陰性のままであった。 ショックの発症の16時間前のランダムコルチゾールレベルは5.8mcg/dLであった。 腎障害は、血液透析開始前の病院3日目に急性代償不全のエピソード（ピーククレアチニン1.9mg/dL）の後に発生し、迅速に解決された（最初の血液透析治療後のクレアチニン1.1mg/dL）。 PG毒性の診断は、前透析血清サンプルのPGレベルが35mg/dLで毒性範囲に戻ったときに確認された。

図1

心電図。

3. 議論

我々は、以前に毒性のリスクが低いと関連していると考えられている用量でPGを受けている患者におけるPG毒性に続発する高浸透圧アニオンギャップ代謝性乳酸アシドーシスを伴う急性、難治性、分配性ショックの症例を提示する。 毒性は18-25mg/dLを超えるPG血清レベルで発生することが報告されているが、OSMOL gapは、pgレベルに対してosmol gapを得ることができる相対速度を考えると、より有用なサロゲート測定として示唆されている。 ロラゼパム連続注入を受けている小児患者では、オスモールギャップを監視するためのガイドラインが最近開発され、オスモールギャップが≥12mOsm/kgである場合に代替鎮静剤に切り替えることが推奨された。 PGの30%がglucuronideの共役として腎臓によって排泄され、残りが尿で変わらずに排泄されるか、または中間の副産物（乳酸塩、二酸化炭素）に新陳代謝するので、腎臓の減損は臨床毒性の開発のための知られていた危険率です。 この患者はショックのエピソードの間に腎機能障害を発症したが、我々は彼の腎障害の病因は低灌流とPG毒性の両方に多因子続発であったと仮定した。 ＰＧ毒性は血行力学的崩壊を引き起こした可能性が高いが、ＰＧは近位尿細管細胞に対して直接細胞傷害性であることも示されている。 透析はPGとクレアチニンの両方を除去するので、彼の腎機能障害の正確な病因は不明である。 PG毒性の臨床的提示は敗血症性ショックを模倣する可能性があるが、敗血症のすべての試験は陰性であり、我々の患者はPG毒性、すなわち透析に向けられた療法に応答して急激に改善した。 この患者は現在受け入れられている投薬練習の内の療法を受け取り、PGの彼の平均総毎日の露出が1g/kg/dayにまたはそれ以下だったのでこれはPGの さらに、我々の知る限り、これはPG毒性の臨床症状を持つ思春期の心エコー検査による血行力学的生理学的測定を文書化する小児科の最初のケースです。米国では、FDAからの医薬品の賦形剤としてのPGの正式な投薬勧告はありません。

欧州医薬品庁（EMA）は、ヒト使用のための医薬品の賦形剤の標識に関する2003年のガイドラインを発表した。 彼らは、PGを含む特定の賦形剤が低用量では不活性であるが、高用量ではヒトに危険をもたらす可能性があることを認識した。 ガイドラインは、小児における200mg/kg/日の”閾値用量”を含むことであったPGパッケージラベルに警告文が含まれることを義務付けました。 この閾値用量は、薬理学的効果が期待され得る用量として定義されたが、それは許容される最大の一日用量ではなく、したがって投薬限界ではない。 ガイドラインの2014ドラフト改訂では、小児のしきい値用量は、PGの公開された安全性データの見直しの後、500mg/kg/日に増加しました。 我々の経験は、現存する文献に掲載されている現在外挿された小児限界（1g/kg/日）を遵守することは、重症児におけるこのトキシドロームの発症を防ぐには不十分であることを示している。 EMAによって提案された低用量の安全性を確認し、FDAからの正式な勧告を提供するためのデータが不十分であることを考えると、開業医はこれらの赤字に精通し、安全であると考えられる用量であってもPG毒性を評価することに関して警戒し続けるべきであることを示唆している。

4. 結論

結論として、医療提供者は、PG含有薬を受けている患者の治療中にPG毒性の疑いの高い指標を維持し、特に虚血と一致する心電図所見を伴う高浸透圧アニオンギャップ代謝性乳酸アシドーシスに直面して、臨床毒性の予防および早期介入のためのサーベイランスosmol gapモニタリングを検討することが不可欠である。

略語

同意

著者は、このケースレポートに記載されている患者の両親から書面による同意を得ました。

開示

著者は、彼らが開示するために、この記事に関連する財務関係を持っていないことを示しています。

競合する利益

著者は、開示する利益の競合を持っていません。