医薬品開発プロセスの多くは、医薬品物質（すなわち、活性医薬成分または”親”薬物）の活性およ しかし、医薬品の安全性および有効性に対する代謝産物の寄与を考慮することも重要である。 この記事では、代謝産物がどのように形成され、同定され、分析されるか、ならびに医薬品開発のための考慮事項について議論する。

なぜ代謝産物が重要なのか

ほとんどの薬物は、投与後にある程度の生体内変換を受ける。 人体は、体に異物である物質の除去を容易にするために、このプロセスに依存しています。 しかし、代謝産物は常に薬理学的に不活性であるとは限らない。 一つ以上の代謝産物があるレベルの薬理学的活性を発揮する多くの例がある。例えば、プロドラッグの場合、本質的にすべての活性は代謝産物によって駆動される。

例えば、プロドラッグの場合、本質的にすべての活性は代謝 また、代謝産物が薬物物質の安全性に関する懸念を超えて提示することも珍しいことではありません。 これらの要因のために、すべての必要な研究（特に安全性関連）を適切かつ効率的に計画できるように、薬物の代謝を開発プロセスの早い段階で検討す

代謝経路

ほとんどの薬物代謝産物は、肝臓または腸で産生される。 代謝産物の生体内変換反応は、第I相または第II相のいずれかに分類される。酸化、加水分解、還元などの第I相反応は、典型的には、シトクロムP450ファミリー（すなわち、CYPs）の酵素によって行われる。

第I相反応は、シトクロムP450ファミリー（すなわち、CYPs）の酵素によって行われる。

これらの酵素は広範囲に研究されており、特定の対立遺伝子変異体が薬物の臨床的有効性を劇的に変化させる可能性があるため、薬理遺伝学的スク

グルクロニド化、硫酸化、アセチル化、メチル化などの第II相反応は、様々な酵素によって行われ、典型的にはより極性が高く、分子量が大きく、通常は生物学的活性が低い代謝産物を産生する。

代謝産物の同定

薬物代謝産物の同定は、典型的には、親薬物の放射性標識バージョンを用いて行われる。 投与後、放射能が検出されなくなるまで、尿、糞便、および血液の反復サンプルが採取される。

これらのデータから、尿および糞便中に見出される用量の割合などの様々な測定値を計算することができる。

これらのデータから、尿および糞便中 放射、クロマトグラフ、および分光法は、各代謝産物のためのより具体的な情報の導出を可能にする、生物学的サンプル中に存在する放射性化合物の

薬物動態分析

代謝産物が同定されると、通常、それぞれに対して非比較薬物動態分析（NCA）が行われる。 このタイプの分析では、Cmax、Tmax、さまざまなAUC値、および半減期の推定値が生成されます。

親薬物の生体内変換は、酵素によって駆動される。

親薬物の生体内変換は、酵素によって駆動される。 このため、代謝産物の半減期の推定値は、多くの場合、代謝産物の除去（すなわち、形成速度制限された除去）ではなく、親薬物の投与後の代謝産物の形成を

代謝産物の半減期が親薬物の半減期よりも長い場合は、サンプリング期間が代謝産物の動態の完全な特性評価を可能にすることが重要です。

安全性試験における代謝物対親比

上記のPK推定に加えて、代謝物対親比（M/P）比を代謝物ごとに計算することができる。 計算するには、代謝産物のAUCを親薬物のAUCで除算します。 この比は、薬物-薬物相互作用のメカニズムを説明するのに役立ち、異なる代謝産物への曝露を比較するのに有用であり得る。

M/P比は、FDAの安全性試験における代謝産物に関するガイダンス（MIST）に準拠するためにも重要です。

M/P比は、FDAの安全性試験にお このガイダンスは、ヒトの定常状態での全薬物の10%を超える曝露を有する代謝産物について、非臨床毒性学的および薬物動態学的研究を行うことを勧告するものである。 M/P比は、相対暴露を決定するための簡単なメトリックを提供するが、その信頼性は、定常状態で、またはAUC0-γを捕捉するのに十分な期間のためにデータを収集することに依存している。

結論

ほとんどの薬物は体内である程度の代謝を受けます。 主要な代謝産物の活性および安全性への影響を理解することは、医薬品の全体的な評価にとって重要であり得る。 代謝物は親薬剤のそれを越えるpharmacological活動そして可能な毒性を与えることができるので新陳代謝は開発プログラムで早く調査されるべきです。

Nuventraのシニアコンサルタントは、薬物動態、臨床薬理学、および全体的な医薬品開発戦略における豊富な専門知識と経験を持つ業界のベテランです。 Nuventraチームがあなたのプログラム目標を達成するのをどのように助けることができるかについては、今日私達に連絡してください。

お問い合わせ