私たちは、HIV virobiome、特にエンベロープタンパク質gp120 これは、VIP/PACAP/GHRHファミリーの神経ペプチドなどの既知のシグナリングペプチドに小さな局所相同性のgp120配列を検索することによって達成されました。

我々は、gp120のV2幹の近くに控えめなオクタペプチドドメイン（ペプチドTサイト）と優先的にR5熱帯HIV分離株の感染をブロックするこれらの配列 我々の最初の研究は、ケモカイン受容体のどれも、またケモカイン受容体利用の意義は、この作業（1985年頃）の時点で知られていなかったが、後にR5/X4（デュアルトロピック）受容体表現型を持っていることが示され、早期通過患者分離を使用しました。 R5対X4HIV分離株の優勢な抗ウイルス効果は、X4ラボ適応分離株と抗ウイルス効果の欠如に関連する初期の論争を説明しています。

ペプチドTはHIVの抗ウイルス性を標的とした最初の受容体であったが（このクラスは”エントリ阻害剤”と呼ばれるようになった）、1980年代半ばにエイズの流行が拡大したため、ウイルスはCNSに感染を確立している間にニューロンに複製しなかったことが明らかになった。 それにもかかわらず、深刻な認知と運動の赤字が報告されていた、偉大な汚名に追加し、当時運ばれたこの病気に苦しんでいた。 我々の最初の報告では、我々は霊長類の脳における受容体に結合するgp120の皮質分布を指摘し、感受性ニューロンのgp120殺害が観察された患者の認知障害を説明するであろうと仮定した。 我々は、gp120結合を遮断することにより、ペプチドTは、後にCCR5であることが示され、今感染後非常に早期に発生することが知られているHIV感染における

神経炎症および神経変性における利点

ペプチドTとその分解耐性アナログD-ala1-ペプチドT-アミド（DAPTA）を示した最初の研究は、保護ケモカインを放出することによって、神経培養におけるgp120の神経毒性効果に対して保護的であった。 DAPTAの神経保護効果はまたシナプスおよび樹枝状のアーバーの損失が、行動の遅れと共に、逆転したgp120と扱われた動物で示されていた。 従ってgp120の神経毒性の効果は神経エイズの皮層の神経の損失そして樹状突起の病理学の原因であるために示されていました。 Gp120神経毒性のメカニズムは、徐々に間接的であることが私たちと他の人によって明らかにされ、gp120によるミクログリアの活性化に関連しており、DAPTA 活性化ミクログリアおよびアストロサイトは、ペプチドT類似体が治療することができる多様な神経病理学におけるメディエーターであることが

これらのペプチドの抗ウイルス作用が最初の調査対象であったが、ペプチドのペプチドTファミリーは、特に炎症病因を伴う神経変性状態において、治療的に利用することができるHIVを超えて有用な免疫調節および神経温存効果を有することが徐々に明らかになった。 ＤＡＰＴＡは、Ｍ１サイトカインＩＬ−１、Ｉｌ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２ ３、Ｔｎｆ Αを低下させ、ＩＬ−４およびＩＬ−１ ０のようなｍ２サイトカインを増強した。 可能なDAPTAの処置の利点のある例は多様な起源のAlzheimerの病気、neuropathies、癌の苦痛、excitotoxicityおよび打撃/大脳の虚血を含んでいます。 臨床利点は、神経エイズ（以下）、成長ホルモンの抑制、daptaが回復した小児HIVの発達遅延の原因、ならびに乾癬のような非HIV関連皮膚状態において示されて

神経エイズにおける臨床試験の結果

ペプチドT、またはより正確にはDAPTAは、1986年に神経エイズエンドポイントのヒト臨床試験に入りました。 その後、MRI脳スキャンと認知検査の改善が報告されました。 神経エイズにおける認知的利益は、有意な群を示したさらなる対照試験で確認された（活性対プラセボ、p=。003)と時間(p=.001)効果、不在の毒性。 鼻内スプレー DAPTA（2mgs、TID）の215の無作為化された被験者における三サイトDBPC試験は、1990年代初頭に実施されました。6ヶ月でのグローバル認知スコアの変化23のテストのバッテリーでの主なエンドポイントでした。 Dapta群とプラセボ群との間には、グローバル認知スコアで有意差は認められなかったが、7つのドメインのうち2つ、作業記憶（p.04）、情報処理速度（p=。008)、DAPTA群で改善を示した。 処置の効果はまたCD4細胞数がベースライン（非AIDS）で200の細胞/μ Lの上にあった患者のために報告されました。

全体的に、このコホートは認知障害が最小限であった（MMSE=28）。

しかし、より大きく、臨床的に有意な認知欠損を有するものの中で>0。5グローバルZスコアでは、事前に計画されたサブグループ分析は、daptaが改善されたパフォーマンスと関連していたが、プラセボ群では悪化がより一般的であったことを示した（P=。02) . 抗ウイルス測定はこの試験では主要なエンドポイントではなかったが、これらのデータが報告され、DAPTAがウイルス負荷を減少させたことが示された（-0.54log,p<。03) . 本研究における抗ウイルス効果の発見は、患者がウイルス負荷に基づいて登録されていない、抗ウイルス効果の用量最適化がなかった、抗ウイルス効果

daptaの病院内フェーズ2研究15または1.早期エイズ認知症を有するIV薬物使用者における5mg/日4週間は、低用量またはプラセボと比較して高用量で神経認知能力の改善を示した（P<。05) . さらなる研究では、機能的な脳イメージング上の利点は、鼻内DAPTA（0.4mgのTID、1日あたり1.2mgs）の12週間を受けたAIDS認知症複合体を持つ39歳の男性で報告 この研究は、低いFDG活性を有する34の35の脳領域が治療後に寛解を示し、フェーズ1および2の研究で同定されたMRIおよび認知利益と一致することを示 （op.cit.、上記）。

経口活性ペプチド

DAPTAは血漿中の分解から実質的に保護されているが、胃で急速に消化される。 なお、臨床使用は液体の薬剤プロダクトの長期保存を要求する鼻スプレーによって主にありました。 DAPTAは貯蔵に集合によって活動を失うために示されていました。 保存された製品は、それが研究を完了するのにかかった数年間使用され、研究薬のゲル化が患者によって報告されたように、薬物製品の凝集は、DBPC試験 これにより、DAPTAのさらなる臨床開発が制限されています。 この重大な障害を克服するためには、私達は低下に十分に保護され、picomolar潜在的能力を保つdapta（RAP-103）のアナログを作成しました。ラットにおける概念実証研究では、RAP-103の経口投与（0。05-1mg/kg）7日間は、機械的アロディニアを完全に予防し、ラットの坐骨神経の部分結紮後の熱痛覚過敏の発症を阻害する。 本研究では、我々はさらにDAPTAとRAP-103CCR2だけでなく、密接に関連するケモカイン受容体CCR5の両方をブロックすることを示した。 さらに、RAP-103は、脊髄ミクログリア活性化および単球浸潤を減少させ、神経障害性疼痛の原因である末梢神経損傷によって誘発される炎症性サイトカ

我々の調査結果は、CCR2/CCR5を標的とすることは、CCR2またはCCR5単独を標的とするよりも高い有効性を提供すべきであり、デュアルCCR2/CCR5機能アンタゴニストRAP-103は、神経障害および他の疼痛状態における臨床的使用の可能性を有することを示唆している。 このアナログは、ミクログリア活性化を減少させ、サイトカインバランスをシフトさせ、ニューロンを保護し、樹枝状アーバーを予備するために複数のDAPTAメカニズ