NMDA受容体拮抗薬

NMDAは、有害な末梢刺激で放出される興奮性神経伝達物質グルタミン酸 NMDA受容体の活性化は、痛覚過敏、神経因性疼痛、およびオピオイド受容体の機能低下と関連している。 痛覚過敏および神経因性疼痛は、脊髄ニューロンの感作の増加の結果であり、疼痛レベルの上昇をもたらす。 オピオイド受容体の機能低下は、オピオイド受容体の感受性の低下によって引き起こされる。 この感受性の低下は、同じ治療効果を達成するために患者がより高用量のオピオイドを必要とするため、オピオイド耐性に変換される。 したがって、ＮＭＤＡ拮抗薬は、疼痛管理のこれらの領域において役割を有することができる。

利用可能ないくつかのNMDA受容体拮抗薬があります：ケタミン、メタドン、メマンチン、アマンタジン、およびデキストロメトルファン（表1）。 それらはそれぞれ、NMDA受容体上の活性レベルが異なる。 他はより弱いNMDAの受容器のブロッカーである一方、ケタミンは強いNMDAの反対者です。 副作用の重大度そして頻度はNMDAの受容器のための類縁によって決まります。 成人では、NMDA拮抗薬の副作用は、主に幻覚、立ちくらみ、めまい、疲労、頭痛、体外感覚、悪夢、および感覚変化を含む中枢神経系（CNS）の副作用である。 ケタミンは強力なNMDA拮抗薬であるため、副作用、特に幻覚および解離性精神状態の発生率が高いため、他の拮抗薬よりも耐容性が低い。

ケタミン

ケタミンは、複数の痛みの設定に有益であることが証明されています。 臨床試験では、大手術後のオピオイド単独に対する低用量IVケタミンの追加は、より良い鎮痛、より少ない鎮静、および痛みを管理するためのモルヒネ ケタミンがモルヒネに耐性のある癌患者に有効であることを示唆した以前の結果を確認するために、無作為化、二重盲検、交叉、プラセボ対照試験も行われた。 登録された10人の患者のそれぞれは、0.25mg/kg、0の用量でケタミンを受けた。50mg/kg、およびモルヒネに加えて少なくとも2日離れた3つの別々の日の偽薬。 結果はケタミンが偽薬と比較される両方の線量でかなり苦痛を減らしたことを示しました。 0.5mg/kgを投与された患者は、0.25mg/kgの患者よりも良好な鎮痛効果を有した（P<。05). 有意な副作用は、幻覚を経験した四人の患者と、彼らが”空の頭”と呼ばれる不快な感覚を経験した二人の患者で発生しました。”患者は、これらのCNSの副作用の成功した逆転のためにジアゼパム1mgを受けました。 患者は両方の用量のケタミンで有意な眠気を経験したが、0.5mg/kg用量で最も顕著であった（P<。05).

39人の患者を対象とした前向きの多施設、非盲検、オープンラベル試験では、”バースト”ケタミン注入は、アジュバント鎮痛薬を添加してもオピオイド抵抗性またはオピオイドの有害作用に不耐性であった患者の癌関連疼痛に有意な効果を有することが示された。 バーストケタミンは、患者の痛みが耐え難い副作用なしに持続していた場合、100mg/24hの初期用量で始まり、300mg/24hおよび500mg/24hに段階的にエスカレートする、短期間（3-5日）の皮下注入と定義された。 疼痛緩和を、疼痛のタイプ（体細胞性、内臓性、または神経障害性）によって分析した。 複数の痛みタイプの患者は、それぞれの痛みを別々に分析していた。 39人の患者で治療された43人の痛みのうち、29人（67％）は、24時間以上のオピオイド使用の有意な減少および/または可動性または機能状態の改善によっ 十二人の患者は、”間隔をあけられた”感覚、幻覚、眠気、めまいを含むCNSの有害作用を報告した。

メタドン

メタドンは、オピオイド抵抗性および神経因性疼痛において研究されている別のNMDAアンタゴニストである。 不十分に制御されているか、または他のオピオイドに投与量制限の副作用を経験する患者において、代替オピオイドとして使用するのに適したオ 制御されていない苦痛または重要な副作用の癌患者の80%では、methadoneはモルヒネからのmethadoneへの転換の後で苦痛および悪影響の減少を示しました。

メタドンはまた、難治性神経因性疼痛を有する患者において有効性を実証している。 彼らの慢性のneuropathic苦痛のための従来の鎮痛性の養生法に答えなかった18人の患者で行なわれた二重盲検、無作為化された、制御された、クロスオーバーの試験では、10mgの口頭メタドンは最高の苦痛の強度で統計的に有意な苦痛救助を示しました(P=。013)、平均疼痛強度(P=.０ ２ ０）、および疼痛の軽減（Ｐ＝．015)プラセボと比較した場合。 毎日二度5mgのメタドンはまた最高の苦痛の強度および苦痛救助で鎮痛性の改善を示しました;但し、それは統計的な重大さに達しませんでした。 悪心、嘔吐、めまい、発汗、および重度の頭痛を伴う見当識障害を含む有害事象のために、六つの患者が研究から撤退した。 試験を完了した他の人は、軽度の有害作用を有すると報告しただけである。

Gagnonらは、痛みのためにオピオイドを受けなかった18人の患者において、神経因性疼痛の治療におけるメタドンの試験を実施したか、副作用のために120mgの経口モルヒネに相当するオピオイドを毎日投与していない患者を対象に、さらなる用量の増加を防止した。 メタドン用量は、年齢に応じて2mgと5mgの間で一日三回開始され、臨床応答および有害作用に基づいて安定した用量まで滴定された。 メタドン2mgは、必要に応じて画期的な痛みのために4-6時間ごとに許可されました。 患者は106日（16から466日）の中央値のために続かれました。 すべての患者は彼らの視覚アナログのスケールの改善を経験しました（VAS;0-10cm、0=苦痛無しおよび10=最も悪く可能な苦痛）メタドンの処置の苦痛のスコア。 平均前処理VAS±標準偏差（SD）は7.7±1.5cmであり、1.4±1に減少した。7cmメタドン上のとき(P<.0001). 彼らはメタドンの安定した用量にあった間、18のうちナイン（50％）は全く痛みを持っていませんでした。 神経障害性疼痛の一部としてアロディニアを有する13人の患者のうち、9人（70％）は完全な解像度を示し（臨床的に検出可能なアロディニアなし）、4人（30％）は部分的な解像度を示した（アロディニアin<表面積の50％）。 射撃の苦痛があった8人の患者のうち、すべての8（100%）は安定したメタドンの線量の徴候制御を報告しました。 副作用には、軽度の眠気や吐き気が一過性であり、下剤で解決された便秘と一緒に含まれていました。

残念ながら、メタドンは、約8-59時間の長い可変半減期、QTC延長の可能性のためのECGモニタリングを必要とし、他のQTC延長剤、CYP3A4およびCYP2D6阻害剤との多くの薬物相互作用を考えると、使用が困難であることが多い。 さらに、メタドンはモルヒネの用量の増加に伴って効力が増加するので、オピオイド変換は困難である。 従って、equianalgesic投薬のための単一の比率はモルヒネとメタドンの間で見つけることができません。

メマンチン

メマンチン、アマンタジン、デキストロメトルファンなどの他のNMDA受容体拮抗薬は、神経障害性疼痛において混合された結果を示 しかし、手術後の神経損傷による慢性疼痛を有する19人の患者にメマンチンを投与した無作為化二重盲検クロスオーバー研究では、メマンチンとプラセボとの疼痛軽減に差はなかった。 さらに、HIV関連感覚神経障害を有する患者におけるメマンチンを用いた研究は、肯定的な結果を示さなかった。 アマンタジンは、臨床試験で混合された結果を示している別の薬剤です。

アマンタジン

アマンタジンは、臨床試験で混合された結果を示 外科的神経障害性疼痛を有する15人の癌患者を対象に、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験が実施された。 無作為化された順序では、患者は200mgのアマンタジンまたはプラセボを互いに1週間離れて注入した。 自発的および誘発された痛みは、治療の48時間前、中、および後に測定された。 平均して、アマンタジンでは85％の疼痛軽減があり、プラセボでは45％であった（P=。009)注入の終わりに。 治療の48時間前および後の平均疼痛強度を比較すると、アマンタジンは疼痛を31％減少させた（P=.006）、プラセボは6％の有意な疼痛軽減を示したのに対し（P=。40).

これらの肯定的な結果とは対照的に、福井らは、抗けいれん薬、抗うつ薬、および神経ブロックを含む神経障害性疼痛の従来の治療法に応答しなかった19人の患者を対象にアマンタジンの研究を行った。 患者は経口アマンタジン100mg/日で1週間開始し、200mg/日に滴定した。 結果は2人（10.5%）の19人の患者だけの苦痛の減少を示しました。 副作用は、口渇、眠気、幻覚、興奮、刺激、めまい、ジスキネジー、および髪の損失を含む患者の52.6％で経験された。

Dextromethorphan

一般にOTCの咳の薬物で見つけられて、dextromethorphanはまたneuropathic苦痛の使用のために見直されました。 プラセボ対照、二重盲検、無作為化クロスオーバー研究では、神経因性疼痛を有する15人の患者は、1週間のウォッシュアウト期間によって分離された無作為の順序でデキストロメトルファンとプラセボの270mgを受けた。 結果は偽薬と比較される単一のdextromethorphanの線量の後で苦痛の30%の減少を示しました。 投薬時から1.5時間および2.5〜4時間後、デキストロメトルファン対プラセボの疼痛軽減に統計的に有意な差があった（P<。05およびP<。002、それぞれ）。 副作用には，軽い頭痛，眠気，視覚障害，およびほてりが含まれ，いずれも重度ではなかった。

デキストロメトルファンはCYP2D6を介して活性代謝産物デキストロルファンに代謝されるため、広範な代謝産物対貧しい代謝産物も比較された。 デキストロメトルファンの広範な代謝剤であった患者は、貧しい代謝剤よりも良好な鎮痛を経験した。 Dextromethorphanにneuropathic苦痛の処置で潜在性があるが、使用を認可するためにより広範な調査が必要であることが結論されました。