US Pharm。 2017;42(3):33-37.要約：痛風は、米国で最も一般的なリウマチ性関節炎疾患の1つです。

将来の痛風発作を予防するには、血清尿酸の産生を減少させるか、またはその排泄を促進することによって達成される尿酸結晶の溶解を促進するた アロプリノールおよびフェブキソスタットを含むキサンテンオキシダーゼ阻害剤（XOIs）は、急性発作の予防のための第一選択剤である。 プロベネシド、尿酸排泄剤は、XOIsが禁忌または不十分な耐容されている場合、適切な補助療法または第二選択剤です。 最近、いくつかの第三選択剤（例えば、ペグロチカーゼ、レシヌラド）が難治性痛風の治療のために利用可能になってきている。痛風は、過剰なレベルの血清尿酸（高尿酸血症）に長時間さらされた後に現れるリウマチ性関節炎疾患である。 最終的に、尿酸塩の結晶が沈殿し、関節腔に沈着する。 このプロセスは影響を受けた接合箇所のまわりで厳しい苦痛で起因する炎症性反作用を始めます。 痛風の苦痛は頻繁に遠位接合箇所で示します。 Pharmacologic目的は激しい痛風の攻撃の発火そして苦痛を最小にし、未来の痛風の火炎信号を防ぐことを含んでいます。 最初の尿酸塩低下療法（Μ）は、通常、食事の変更からなる。 薬理学的療法は、血清尿酸塩の産生を減少させるか、または血清尿酸塩の排泄を増加させることによって血清尿酸塩を低下させる。1

痛風は、滑膜関節における尿酸ナトリウム（MSU）一水和物結晶の蓄積に起因する激しい痛みおよび炎症を特徴とする。 MSU結晶は、長期間の高尿酸血症（血清尿酸レベル>6.8mg/dL）の後に実体化する。2ほとんどの高尿酸血症の患者は決して痛風の燃え上がりを経験しません。 滑膜関節の軟部組織にMSU結晶が沈着すると、インターロイキン-1（IL-1）およびプロスタグランジンが活性化される。 これは強い関節炎の苦痛の原因となる炎症性応答を始めます。1,3の患者は一般にこれらの接合箇所の尿酸塩の水晶そして低体温の高められた蓄積による周辺接合箇所、最も頻繁に大つま先の痛風の苦痛を、経験4ただし、足首、膝、指、手首、および肘の関節も影響を受ける可能性があります。

急性痛風発作の間、関節が腫れたり赤くなったりすることがあります。 発熱などの全身症状も存在する可能性があります。1つの最初のエピソードは通常1から2週以内に自発的に解決します。しかし、患者は、炎症、関節破壊、および将来の痛風発作の危険性がある。 高尿酸血症が進行するにつれて、急性痛風発作の間隔は減少する。 延長された炎症は、1つまたは複数の関節において慢性関節炎に進行する可能性がある。 Tophi（関節、軟骨、および骨にMSU結晶によって現れる結節）は、痛風の一般的な臨床的特徴であり、疾患の診断において重要である。1

疫学

米国における炎症性関節炎の最も一般的な原因の一つは痛風です。 約8万人のアメリカ人は痛風の影響を受けており、その数は上昇し続けています。高血圧、新陳代謝シンドローム、タイプ2の糖尿病、心不全、臓器移植、肥満および慢性の腎臓病(CKD)のような6つの条件は高尿酸血症および痛風の高められ1,7さらに、薬物は高められた尿酸のレベルを促進するかもしれません。 利尿薬は、潜在的な血液量減少および尿酸の腎排泄の減少のために特に問題がある。8

年齢、高血圧、過体重または肥満、利尿薬、および食事を含む痛風に関連する様々な危険因子がある。尿酸トランスポーター遺伝子SLC17A1およびABCG2などの遺伝子の9,10変異はまた、痛風のリスクの上昇と関連しています。11高尿酸血症は、潜在的に腎石症（腎臓結石）、腎不全、および心血管疾患を含む他の疾患状態につながります。1,5,12まれではあるが、慢性間質性腎症は、腎臓の髄質にMSU結晶が蓄積するために発症することがある。1

診断

高尿酸血症だけでは痛風の診断には十分ではありません。 Γの診断および開始には、MSU結晶の観察またはtophiの存在が必要である。 診断は複数の主臨床印または実験室の価値の組合せが単一の接合箇所の関節炎の火炎信号、24時間の期間内の余分な発火、共同発赤、大つま先の苦痛、滑液の伝染のない発火、または腐食無しの皮質下嚢胞を含むあれば可能である(表1)。9

非薬理学的治療

アメリカリウマチ大学（ACR）は、すべての痛風患者のための食事療法の変更を推奨しています。 尿酸はプリンの代謝の副産物です。1肉と魚介類は適度に消費する必要があります。3,13臓器肉（例えば、腎臓、肝臓）などのプリン含有量の高い食品は避けるべきである。 フルクトースは、血清尿酸レベルの上昇に関連する唯一の炭水化物であり、プリンの合成または代謝を増加させると考えられている。 調査はフルクトース（例えば、高いフルクトースのコーンシロップの食糧および飲料）の消費が高い血清の尿酸塩のレベルと関連付けられ、避けるべきであるすべてのタイプの3,14アルコールはまた生産を高め、尿酸の除去を減らすことによって血清の尿酸塩のレベルを上げるので避けるべきです。15

低脂肪乳製品および野菜の消費量の増加は、血清尿酸レベルの低下と関連している。3,13,16さらに、野菜摂取量の増加は、腎石症のリスクの低下と関連している。16最近の研究では、食事の変化だけで血清尿酸の最大18％の減少を占めると推定されています。しかし、血清尿酸レベル>7mg/dLの患者では、食事の調整だけでは、<6mg/dLの目標血清尿酸目標を達成するには十分ではない。3これらの患者では、pharmacologic処置は推薦されます。

薬理学的治療

痛風の管理は、急性痛風発作の治療および痛風フレアの予防の二つのカテゴリーに分類される。 急性発作の治療の目標は、関節炎の痛みおよび炎症を解決することである。 典型的には、経口または注射可能な非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）、コルチコステロイド、または経口コルヒチンが処方される。10,13

痛風再燃の予防的治療は、尿酸の産生を減少させるか、または体内からの尿酸の排泄を増加させることによって血清尿酸レベルを低下させる 血清尿酸の蓄積は、多くの場合、腎臓からの排泄の減少によるものであり、過剰生産によるものではありません。 ♦は痛風の歴史が次の少なくとも1つとあるとき示されます:1つのtophusかtophi、nephrolithiasisの歴史、または少なくとも2つの痛風の火炎信号。 開始Γは高尿酸血症でも示される（血清尿酸値>6。8mg/dL）および末期腎疾患を含むCKDステージ2以上。 †は、抗炎症療法とともに急性痛風発作の間に開始されるべきである。3

<6mg/dLの目標血清尿酸レベルは、MSU結晶の徐々の溶解を促進する。 何人かの患者は徴候の解決を見るために血清の尿酸塩のレベルを<5mg/dL要求するかもしれません。10,13血清尿酸塩は、Γの開始および滴定の間に2-5週間ごとに監視されるべきである。 血清尿酸値レベルが目標に達したら、継続的な治療で6ヶ月ごとにモニタリングを継続する必要があります。3

逆説的に、血清尿酸レベルを低下させる治療の開始は、急性痛風フレアと関連している。 この現象の背後にあるメカニズムは不明であるが、血清尿酸塩の初期低下は、以前に沈殿した結晶を活性化する可能性があると仮定されている。18これが、痛風患者の推定56％が治療の最初の年以内にΓと非接着性である理由である可能性がある。19治療の1年後、Γ誘発性急性フレアのリスクは、血清尿酸値の低下とともに減少する傾向がある。 Γ誘発性急性痛風フレアは、治療の5年後に非常にまれです。20

キサンテンオキシダーゼ阻害剤(XOIs)

キサンテンオキシダーゼは、プリン代謝中にヒポキサンチンをキサンテンに変換し、キサンテンを尿酸に変換する酵素である。 この酵素の抑制は、XOIsの標的であり、尿酸産生を減少させる原因である。1XOIsによる尿酸合成を最小限に抑えることは、血清尿酸レベルを低下させるための好ましいメカニズムである。 アロプリノールとフェブキソスタットは現在、唯一の二つのFDA承認XOIsです。 一方が尿酸レベルを有意に低下させなかった場合、または耐容性が不十分である場合、他方は適切な選択とみなされる。3Febuxostatにallopurinol上の1つの利点があります。 穏やかに適当な腎臓の減損の患者のために、febuxostatの投薬は調節される必要はありません。21

European League Against Rheumatism(EULAR)ガイドラインは、両方の薬剤の費用と有効性のために、アロプリノールを第一選択XOI剤として利用することを推奨する点で、ACRガイドラインとは異 さらに、重度の皮膚有害反応のリスクの増加および代替としてのfebuxostatの利用可能性のために、腎不全患者のクレアチニンクリアランス（CrCl）に関してアロプリノールの投与を調整することを推奨している。13

アロプリノール（アロプリム、ジロプリム）：アロプリノールは、Γ誘発性痛風フレアのリスクとアロプリノール過敏症の脅威を最小限に抑えるために、毎日100mgで開始すべきである。 目標血清尿酸値を達成するために必要な用量まで、2〜5週間ごとに50〜100mg滴定する必要があります。13アロプリノールの最大一日用量は800mgである。3

ACRガイドラインでは、ckdステージ4以上またはCrCl<30mL/分を50mgのアロプリノール用量で開始し、目標血清尿酸レベルに滴定することが推奨されている。 これらの患者は300mgの毎日の線量の上で滴定することができますがpruritus、発疹および高い肝臓の酵素を含む毒性の印のために監視されなければなり3,22ACRガイドラインとは対照的に、FDAは腎機能に基づいて標準化された投与量の調整を推奨しています。 10と20mL/分の間のCrClを有する患者は、200mgの最大一日用量を有し、3と10mL/分の間のCrClを有する患者は、100mgの最大一日用量を有する。 CrClが<3mL/分の患者は、100mgの用量を24時間以上離れた間隔で投与する必要があります。 臨床的に重要な薬物相互作用には、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロホスファミド、カプトプリル、エナラプリル、ワルファリンが含まれる。 アロプリノールは、ジダノシンの血清濃度の潜在的な増加のために、ジダノシンの同時使用に禁忌である。1

アロプリノールは、好酸球増加症、血管炎、肝炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、または毒性表皮壊死として現れる重度の過敏症に関連している。3,23反応は、通常、開始の最初の数ヶ月以内に発生します。 1,000人の患者に付き1人の推定値は、高感度反応を経験する。23アロプリノール過敏症反応の死亡率は最大25％であり得る。HLA-B*5801遺伝子を発現する24人の患者も、過敏症のリスクがはるかに高い。23いくつかの民族集団は、この遺伝子をより頻繁に発現する。 Hla-B*5801スクリーニングは段階3CKDの韓国の降下の患者でまたはより高い考慮されるべきです。 さらに、腎臓機能に関係なく、漢族またはタイ系のすべての患者で検査を考慮する必要があります。3,10HLA-B*5801陽性患者では、アロプリノールは推奨されません。2,22最近の研究では、過敏症の追加の潜在的な危険因子には、特定のメディカチオン（例えば、チアジド利尿薬）、腎障害、およびより高い開始用量でのアロプリノールの開始の同時使用が含まれることが示唆されている。23,25

Febuxostat(Uloric): Febuxostatの開始用量は40mg/日であり、80mg/日に滴定することができる。 FDA公認の最高の毎日の線量が1日あたりの80mgの間、10の120mg/dayの26の線量は米国の外で承認されます13しかし、ACRの指針は目的の血清の尿酸塩のレベ3軽度から中等度の腎障害を有する患者では投与量の調整は一般的に必要ではないが、重度の障害を有する患者では注意が必要である（CrCl<30mL/分）。 報告された最も一般的な副作用には、発疹および悪心が含まれていた。 肝不全の症例が報告されており、治療開始時に肝酵素のモニタリングが必要である。 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常なレベルの三倍以上増加するか、または血清総ビリルビンが正常なレベルの二度に増加すれば処置はdiscon-tinued フェブキソスタットはメルカプトプリンおよびアザチオプリンの血清濃度を増加させるので、同時使用は禁忌である。26

尿酸排泄剤

尿酸は、腎臓（67％）および胃腸（GI）管（33％）の両方を介して排泄され、腎臓は濾過された尿酸の90％を再吸収する。 プロベネシドのような尿酸排泄剤は、この再吸収を阻害する。1これらの薬剤は、XOI療法の最大一日投与量に達した後にのみ開始されるべきであり、患者はXOIの副作用を許容できない、またはXOIの使用は禁忌である。13

プロベネシド：プロベネシドは、第一選択尿酸尿薬と考えられています。3それは250mgの線量で1週間毎日二度口頭で始められ、そして500mgに2,000mgの最高の毎日の線量に毎月500mgの付加的な滴定と、毎日二度高められるべきで10,27Probenecidはxoiを伴ってまたは処理し難い痛風で単独療法として使用されるかもしれません。3,13急性痛風発作時には禁忌であり、症状の解決まで治療を遅らせるべきである。 亜サリチル酸ビスマスなどのサリチル酸塩は尿酸排泄効果を低下させる。 したがって、同時使用は禁忌である。27共通の悪影響は発疹、hypersensitivityおよびGI discom-fortを含んでいます。1長期療法にnephrolithiasisの高められた発生の連合があり、nephrolithiasisまたは厳しい腎臓の減損の歴史の患者で推薦されません。 腎石症のリスクは、水の消費量を増やすことによって、またはクエン酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムによる尿アルカリ化によって減少する。27尿の尿酸塩のレベルはすべての患者のためのベースラインで監視される必要があります。3グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症および消化性潰瘍疾患の患者には注意して使用してください。27

その他のエージェント: ある調査はfenofibrate、losartanおよびカルシウムチャネルの遮断薬のような薬物にまたuricosuric特性があることを示しました。 フェノフィブラート、トリグリセリド低下薬は、20％尿酸レベルを減少させます。28ロサルタン、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）は、尿酸の排泄を増加させ、また尿をアルカリ化する。ロサルタンは尿酸塩低下特性を有する唯一のARBであることに留意すべきである。30カルシウムチャネル遮断薬はまた、尿酸排泄の増加と関連している。これらの薬剤は、痛風の治療のためにＦＤＡによって承認されていないが、それらは、それらの尿酸排泄作用による併存疾患の治療に有益であり得る。13

サードライン剤

ペグロチカーゼ（Krystexxa）：ペグロチカーゼは、尿酸をアラントインに変換する酵素であり、renally除去されたプリン代謝産物であり、血清尿酸レベルを低下させる。 ペグロチカーゼは正常か半正常な塩の250のmLの8mg IVの注入として隔週管理され、むずむずさせること、赤み、息切れおよびはちの巣のような潜在的な不利な反作用を最小にする120分以下に管理されません。31ある研究では、患者の26％が重度のanaphy-laxisを含む何らかの形の注入反応を経験したことが判明しました。32抗ペグロチカーゼ抗体が形成され、注入反応のリスクの増加と関連している可能性がある。32患者が抗ヒスタミンおよび副腎皮質ホルモンと前処理されることが推薦されます。 患者は約1時間anaphylaxisのために監視されるべきです。31

ペグロチカーゼは、薬物の組み合わせを含む、XOIおよび尿酸排泄剤の最大用量で目標尿酸目標に到達できなかった臨床的に重度の結晶証明された痛風の患者に使用することが推奨される。3,13これは、溶血およびメトヘモグロビン血症のリスクの増加のために、他のΓおよびG6PD欠乏症の患者の使用には禁忌である。 アフリカ系アメリカ人、南アジア人、および地中海の患者は、G6PD欠乏症のリスクが高く、治療前にスクリーニングする必要があります。31

ラスブリカーゼ(Elitek):ラスブリカーゼは、ペグロチカーゼに似た別の尿酸オキシダーゼ酵素である。 それは腫瘍の換散シンドロームに終って癌治療を受け取っている患者のhyperuricemiaのために現在示されます。33Rasburicaseは限られた調査による痛風の処置のために示されません。 但し、それは血清尿酸を減らす機能に基づいて痛風の火炎信号を扱う潜在性があるかもしれません。

Lesinurad（Zurampic）：Lesinuradは難治性高尿酸血症の治療のために2015年にFDAによって承認されました。 それはXOIを伴って付加的な療法としてだけ示されます。 それは単独療法として使用されたとき、激しい腎不全の危険を高めることができることを警告するブラックボックスを運びます。 したがって、lesinuradは単独療法として使用すべきではありません。34

Lesinuradは尿酸の再吸収を妨げる腎臓の運送者蛋白質を禁じます。 それは200mgの錠剤として提供され、XOIと同時に朝に服用されるべきです。 この薬剤は、CrCl<45mL/分の患者には推奨されません。 これは、CrClが<30mL/分または透析中の患者には禁忌である。 CrClが<60mL/分の患者は、副作用について頻繁に監視する必要があります。 血清クレアチニン値が正常限界の二倍に上昇する場合は、中止をお勧めします。 研究では、心筋梗塞や脳卒中などの重度の心臓事象の発生率が増加していることが示されていますが、直接的な関係は確立されていません。 Lesinuradにホルモン性の避妊具の効力を下げる潜在性があります。34

Γ誘発性痛風フレアの予防

Γ誘発性痛風フレアのリスクを下げるために、Γ開始中のすべての患者に同時抗炎症予防が推奨される。 抗炎症予防は、通常、経口NSAID、コルヒチン、またはΜに添加された低用量のコルチコステロイドで構成されています。 Γを服用している間に患者が痛風発赤を有する場合、治療は中断されずに継続されるべきである。35

コルヒチンは第一選択選択で、0.6mgの線量で毎日一度か二度口頭で取られるべきです。コルヒチンに対する35の禁忌には、CKDおよび慢性肝炎が含まれる。36低用量Nsaid,ナプロキセンなど250毎日二回撮影mg,Γ誘発フレア予防のための別のオプションです。.35Nsaidに対する禁忌には、高血圧、心血管疾患、CKD、および胃食道疾患が含まれる。36プロトンポンプ抑制剤は消化性潰瘍の病気の危険がある状態に患者のために考慮されるべきです。 これら二つの薬剤の共通の悪影響は上気道の伝染、musculoskeletal問題および下痢を含んでいます。37

経口コルチコステロイドの使用は好ましくないが、NSAIDまたはコルヒチンの使用が禁忌または効果がない患者には適切である可能性がある。 低線量のステロイドだけ（1日あたりのprednisone10mgと同等またはより少し）適切考慮されます。35低線量の副腎皮質ホルモンの使用の効力は決定的ではないです。 さらに、コルチコステロイドの使用の不利な効果のプロフィールは療法の妥当性の決定で考慮される必要があります。

予防は最低6ヶ月間継続する必要があります。13tophiの徴候のない患者のために、療法の3か月はターゲット血清の尿酸塩のレベルを達成した後推薦されます。 検出可能であるが解決されたtophiの患者のために、処置の6か月はターゲット血清の尿酸塩のレベルを達成した後推薦されます。痛風がより長くあった35人の患者は多分炎症抑制の予防法のより長い持続期間を要求します。38

いくつかの研究は、IL-1の阻害がΓの抗炎症予防のための有望なメカニズムであると結論づけている。 研究はrilonacept、anakinraおよびcanakinumabがΓ誘発の痛風の火炎信号のためのオフラベルの処置として可能性として有効である代理店であることを示しました。5,39,40これらの薬剤の最も一般的な副作用は、注射部位反応である。 しかし、彼らはそれ以外の場合は短期的な使用のために十分に許容されました。 後天性感染のリスクの増加はまた、IL-1抑制の懸念であり、患者は開始前にスクリーニングされるべきである。5EULARガイドラインでは、コルヒチン、コルチコステロイド、Nsaidに対する禁忌の患者には、IL-1ブロッカーを処方すべきであることが推奨されています。13

薬剤師の関与

薬剤師は、血清尿酸値の上昇を引き起こす薬物の使用を監視し、対処することが奨励されている。 これらの薬剤はtacrolimusおよびcyclosporineのようなthiazideおよびループdiuretics、ナイアシンおよびcalcineurinの抑制剤を含んでいます。3,8febuxostatを除いて、ほとんどの薬物療法は腎機能に基づいて投与されるべきであるため、薬剤師は患者の腎機能を認識し、適切なときに投与量の調整を 薬剤師は、Γ誘発性痛風フレアのリスクを最小限に抑え、患者の遵守を高めるために、Γの適切な滴定および痛風フレア予防の適切な使用を確実にす プロベネシドおよびサリチル酸塩の同時使用のような共通の薬剤相互作用のための監視は忍耐強い安全にとって重要です。 適切な患者カウンセリングには、食事の変更の利点を含める必要があります（患者リソースを参照）。

結論

食事の変更は、典型的には痛風の患者のための最初の治療法です。 食事の変更だけで目標血清尿酸目標に達しない患者のために、血清尿酸の産生を減少させるか、または排泄を増加させるために薬理学的療法が必 所望の血清尿酸レベルに到達するために利用可能な第一、第二、および第三のライン療法があります。 急速に血清尿酸塩を下げることは激しい痛風の火炎信号のエピソードを始めるかもしれません。 †は滴定され、開始時に痛風フレア予防を伴うべきである。

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