受容体チロシンキナーゼ(RTKs)は、成長因子、サイトカイン、ホルモン、および他の細胞外シグナル伝達分子に応答して重要なシグナル伝達経路を仲介する膜貫通受容体のファミリーである。 RTKは、細胞増殖、細胞遊走、分化および生存などの多種多様な必須プロセスを駆動します。 ＲＴＫファミリーには、とりわけ、上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｇｆｒ）、インスリン及びインスリン様成長因子受容体（ＩＲ及びＩＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（Ｐｄｇｆｒ）、血管内皮成長因子受容体（Ｖｅｇｆｒ）、肝細胞成長因子受容体（Ｈｇｆｒ）、及び原発癌遺伝子ｃ−ＫＩＴが含まれる。 これらの受容体は、細胞外ドメインのリガンド結合領域、膜貫通ヘリックス、およびチロシンキナーゼドメインを含む細胞質領域と同様の分子アーキテクチャを共有しています。 それらの活性化は、その細胞内ドメイン内の特定のチロシン残基の受容体自己リン酸化をもたらすリガンド誘導二量体化によるものである。 これらのリン酸化イベントは、Src相同性2（SH2）ドメイン含有タンパク質のドッキングサイトを作成し、順番にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）、ホスホリパーゼC-γ（PLCy）およびJAK/STATなどの様々な細胞内シグナル伝達経路を制御する（図。 1).

受容体チロシンキナーゼおよび下流MAPK経路の模式図。 ＲＴＫは細胞外ドメインのリガンド結合領域，膜貫通ヘリックスおよびチロシンキナーゼドメインを含む細胞質領域から構成される。 その活性化は、その細胞内ドメイン内の特定のチロシン残基の受容体の自己リン酸化をもたらすリガンド誘導二量体化によるものです。 GRB2アダプタータンパク質は、リン酸化されたRTKとrasの正の調節因子として作用するヌクレオチド交換因子SOSに結合し、RAFファミリーのセリン/スレオニンキナーゼとの相互作用を可能にし、MEKを活性化し、ERKを活性化する。 ERKは、増殖、分化、生存および移動を制御する多くの基質を有しています

Rtkの活性、存在量、細胞分布、または調節を変える遺伝的変化は、多種多様な悪性腫瘍で観察されている。 EGFRのメンバーに影響を与える遺伝子の突然変異は複数の癌と関連付けられました。 乳癌では、her2（ヒト表皮成長因子受容体2）の過剰発現は、患者の約10〜30％に見られる。 EGFRの遺伝子に影響を与える突然変異は膠芽腫の30-50%、大腸癌の25-82%および非小細胞肺癌の5-20%の過剰発現で起因します。 PDGFRa遺伝子の変異は、胃腸間質癌（GIST）の5％で発見されており、PDGFRaの増幅は、オリゴデンドロ細胞腫、食道扁平上皮癌および動脈内膜肉腫で、多形性膠芽腫の5-10％で報告された。 KITの変異は、主に白血病、胃腸間質腫瘍（GIST）、精巣胚細胞腫瘍（TGCT）および黒色腫に見られる。 Ｒｔｋに影響を及ぼすこれらの変異は、ＭＡＰＫ経路およびＰＩ３Ｋ経路のような下流経路を活性化することによって、細胞増殖、生存、浸潤および転移を増加させ

MAPK経路は、ヒト癌における最も規制緩和されたシグナル伝達カスケードの一つである。 ＲＴＫは、ＲＡＳファミリーの小さなＧｔｐアーゼを介してｍａｐｋ経路に信号を送信する。 GRB2アダプタータンパク質は、そのSH2ドメインを介してリン酸化RTKに結合し、そのSH3ドメインによってSevenless（SOS）のヌクレオチド交換因子Sonに結合する。 SOSはヌクレオチドグアナシン二リン酸（GDP）のヌクレオチドグアナシン三リン酸（GTP）への交換を促進することにより、RASの正の調節因子として作用する。 この交換はRASを活性化し、多くのエフェクター、特にRAFファミリーのセリン/スレオニンキナーゼとの相互作用を可能にし、MAPキナーゼ（MEK）を活性化し、MAPキナーゼ（ERK）を活性化する。 ＥＲＫは、増殖、分化、生存および遊走を制御する多くの基質を有する（図１ ０Ａ）。 1).

PI3K、AKT、および哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）によって定義されたPI3K経路は、増殖、生存および運動性を含む癌のほとんどの特徴を制御し、血管新生などの腫瘍環境の癌促進性の側面に寄与する。 それは2つのメカニズムによってRtkの下流で活動化させます。 まず、受容体上のリン酸化チロシン残基は、原形質膜に、PI3K、p110の触媒サブユニットを募集PI3Kのp85調節サブユニットのドッキングサイトとし 第二に、RTKの下流の活性化されたRASは、膜転座およびPI3Kのp110サブユニットの活性化を誘導する。 活性化PI3Kは、ホスファチジルイノシトール4,5リン酸（PIP2）ホスファチジルイノシトール3、4、5リン酸（PIP3）、ホスホイノシトール依存性キナーゼ-1（PDK1）とAKTのプレックストリン相同性（PH）ドメインのドッキングサイトであるに変換します。 次いで、ＡＫＴは、ＰＤＫ１によってスレオニン３ ０ ８（Ｔｈｒ３ ０ ８）上にリン酸化され、ｍｔｏｒ複合体２（ｍＴＯＲ２）からのｍＴＯＲキナーゼによってセリン４ ７ ３（Ｓｅｒ４ ７ ３）上にリン酸化される（図２Ｂ）。 2). mTORキナーゼは、タンパク質の異なるセットと関連して、複数のタンパク質成分を有する大きな複合体である2つの異なる複合体、mTORC1（mTOR複合体1）およびmTORC2を形成するように機能する。 両方の複合体は、mTORキナーゼ、MLST8（GbLとしても知られている）、DEPTOR、およびTti1/Tel2複合体を共有しています。 また、Mtorc1には哺乳類のラパマイシン標的(RAPTOR)とPRAS40の調節関連タンパク質も含まれていますが、mTORC2にはmTOR(RICTOR)、MSIN1、およびProtor1/2のラパマイシン非感受性コンパニオンが含まれています(図1)。 2). Mtorc1と比較されて、mtorc2は足場蛋白質のRICTORが原因でRapamycinに無感覚です。 研究の大部分はmtorc1に焦点を当てています; したがって、mtorc2の規制と機能、およびMTORC2と他の機能のRICTORの規制の具体的なメカニズムはあまりよく理解されていません。 mtorc2はPI3K-AKT経路の中心成分であり、Ser473でAKTをリン酸化し、その活性化を引き起こす。 Mtorc2の他の基質は、細胞の生存、代謝調節、および細胞骨格組織を制御する上で複数の機能を有するAGCキナーゼ、SGKおよびPKCである。

RICTORはmtorc2の重要なコンポーネントであり、MTORC2機能に必要であり、RICTORノックダウンによるAKTの活性化の有意な阻害によって示される。 したがって、PI3K/AKT経路の重要なレギュレータとして、RICTORはRTKの変化によって駆動される腫瘍において重要な役割を果たしています。 さらに、リクター遺伝子は最近、癌において増幅されることが示されており、癌発生におけるその役割および治療標的としての可能性を強調している。

RTK誘発腫瘍形成の根底にある分子機構の詳細な理解は、腫瘍のこのサブセットのための効果的な治療戦略の開発に不可欠です。 このレビューは、腫瘍細胞におけるRTKの下流RICTORとRTKシグナル伝達の変化と腫瘍の治療におけるRICTOR/mtorc2の標的阻害の可能性が果たした重要な役割を強調

がんにおけるリクター増幅と過剰発現

いくつかの研究では、リクター遺伝子の増幅または異なる癌タイプにおけるそのタンパク質の過剰発現が実証されている。 リクター増幅サンプルの中で最も一般的な腫瘍型は、神経内分泌前立腺癌（18％）および肺扁平上皮癌（16％）であり、次いで肉腫（12％）および食道および胃癌（10％）である。 興味深いことに、ＲＴＫ変化もまた、これらの腫瘍において同定されており、ＣＢＩＯＰＯＲＴＡＬ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒゲノミクスを通じた利用可能なデータベースの分析は、これらの腫瘍におけるＲＩＣＴＯＲとＲＴＫ変化の同時発生の傾向を示している（ＴＣＧＡ Ｄａｔａ Ｐｏｒｔａｌ参照；（図１ ４ａ））。 3).

いくつかの腫瘍タイプにおけるRICTOR、EGFR、ERBB2、KIT、PDGFRAおよびPDGFRBの変化の頻度。 括弧は、RICTORとRTKの変化の同時発生傾向を示しています。 同時発生が統計的に有意である場合、それは*（P<0,05）または**（P<0,01）で示される。 データは、公的に入手可能なTCGAデータセットから導出され、cBioPortal for Cancerゲノミクスを通じて得られる。 NSCLC：非小細胞肺癌。 SCC: 扁平上皮癌

RICTORは、転移性小細胞肺癌（SCLC）のコホートで観察される最も頻繁に増幅された遺伝子（-14％の患者）として同定された。 ＲＩＣＴＯＲ増幅を有するＳＣＬＣ患者の全生存率は有意に低下した。 さらに、RICTORの変化のためのCancer Genome Atlas（TCGA）データベースの分析は、RICTORが10を含む肺癌患者の約13％（132/1016）で増幅されたことを示した。肺腺癌では3％（53/515）、扁平上皮癌では15.8％（79/501）である。 興味深いことに、リクター増幅を有する85例のサブセットでは、41％（35/85）は、RTK遺伝子（EGFR、HGFR、FGFR、ALK、キットなど）に少なくとも一つの変化を提示した。) . 転移性固形腫瘍（主に胃腸癌および肺癌）を有する640人の患者を対象とした研究では、肺癌におけるリクターの増幅が確認され、リクター増幅はまれであるが胃癌（GC）で再発することが示された。 GC患者におけるNGSによって検出され、FISHによって確認されたリクター増幅の有病率は3であった。8% (6/160) . ＲＩＣＴＯＲ発現の上昇はＧＣでも見られ，腫ようの大きさ，胃壁の浸潤，リンパ節および血管の浸潤，腫ようの病期および分化と直接相関した。 これらの結果は，ＲＩＣＴＯＲがｇｃ患者の腫よう進行および予後不良と関連しており，予後のための新しいバイオマーカーとして使用される可能性があることを示唆した。 食道扁平上皮癌（ESCC）RICTORの発現の201例のコホートでは、免疫組織化学によって推定され、臨床病理学的パラメータに関連付けられていました。 RICTOR陽性発現の割合は70.6％（142/201）であり、ESCC患者のAJCC（American Joint Committee on Cancer）段階と正の相関を示し、予後不良と関連していた。 ＲＩＣＴＯＲおよびＡＪＣＣ病期分類ＩＩＩまたはＩＶの発現はＥＳＣＣの独立した危険因子であった。 一連の43メラノーマ短期培養におけるCGHアレイによるリクター遺伝子座の研究は、リクターが19 43メラノーマ細胞株（44％）のうちで増幅され、その増幅はbrafとNRAS変異状態、メラノーマで最も頻繁な変異とは無関係であったことを示した。 22メラノーマ短期培養におけるリクター mRNAの定量化は、リクター遺伝子座の増幅はリクター mRNAレベルの増加に関連付けられていたことを確認しました。 乳癌では、RICTORはHER2増幅サンプルで濃縮され、HER2増幅乳癌におけるmtorc2の潜在的な役割と一致し、S473でAKTのリン酸化の増加と相関していた。 浸潤性乳癌標本では，ＲＩＣＴＯＲ発現は非悪性組織と比較して有意にアップレギュレートされた。 肺癌，ＥＳＣＣ，黒色腫，ＧＣおよび乳癌に加えて，ＲＩＣＴＯＲ過剰発現は神経膠芽腫，肝細胞癌およびすい管腺癌（ＰＤＡＣ）でも報告された。

RICTORはmtorc2形成およびAKT活性化に重要な役割を果たすため、変化したRTKの腫瘍形成能にも重要な役割を果たす可能性があります。

RICTORはmtorc2形成およびAKT活性化に重要な役割を果たす可能性があります。

それは細胞を変換するために変更されたRTKsと協力するか、RTKsの下流の主要な経路の重要なレギュレータとしてのいずれかのためRICTORの規制緩和は、腫瘍

細胞増殖、細胞生存および血管新生に対するRICTOR効果

様々な癌におけるRICTORの過剰発現、腫瘍進行および生存不良との相関は、RICTOR増幅が細胞増殖、細胞生存または腫瘍微小環境に役割を果たしていることを示唆している。 我々は、RTKシグナル伝達が主要な役割を果たしている癌におけるRICTORシグナル伝達の生物学に最近の研究の下に要約します。PI3K/AKTシグナル伝達の重要性は、HER2増幅乳癌モデルで十分に文書化されており、RICTOR/mtorc2の役割はますます認識されるようになってきています。 MTORキナーゼ阻害剤PP242およびOSI-027またはRICTORノックダウンによるmtorc1/2の阻害は、AKT（S473）および乳癌細胞増殖および遊走のリン酸化を効果的に抑制した。 また、血清飢餓またはシスプラチン誘導アポトーシスを促進し、異種移植モデルでin vivoで乳房腫瘍の成長を防止しました。 また、ＲＩＣＴＯＲ／ｍＴｏｒｃ２は、ｈｒｇ感受性乳癌細胞の形質転換を促進するＨＲＧ（ＥＧＦ様成長因子）の能力に必須であることが見出されている。 リクターのノックダウンを介して経路のmtorc2アームの破壊は、大幅にHER2依存性発癌を促進するためにHRGの能力を減衰させた。 これらの結果は、RICTORアブレーションAKT S473リン酸化、細胞増殖と遅延腫瘍潜時、負担とRICTORがHER2過剰発現腫瘍の起源を促進することを示唆している浸透を減 したがって、HER2増幅乳癌は、HER2標的療法への腫瘍形成、腫瘍細胞の生存および抵抗性を駆動するためにRICTOR/mtorc2シグナル伝達を使用しています。 mtorc2阻害は、HER2標的療法に耐性であるか、AKTシグナル伝達が活性化されている腫瘍では、特に、HER2増幅乳癌を根絶するのに役立つ有望な治療戦略を提

肺がん

リクター増幅は肺がんで報告されており、全生存率の低下と関連していた。 ＲＩＣＴＯＲコピー数の変動はＳＣＬＣ細胞におけるＲＩＣＴＯＲ蛋白質発現と相関した。 その発癌性の役割は、RICTORアブレーションとin vitroとin vivoの両方で肺癌細胞の成長の減少、およびBa/F3細胞を変換するRICTORの能力によって示唆された。 様々なレベルのＲＩＣＴＯＲコピー数（Ｃ ｎ）ゲインを有するＳＣＬＣ細胞株を用いて、細胞増殖および遊走に対するその下流の効果を分析した。 著者らは、RICTOR CNの利得を有するSCLC細胞株が、RICTOR CNの利得を有さない細胞に比べてより迅速に遊走し、RICTOR増幅と細胞運動性の増加とを関連させることを示 リクター増幅を有する肺癌細胞は、リクターをサイレンシングするリクターは、リクター増幅細胞がリクターは、これらの細胞の標的であったことを示す、mtorc1/2阻害剤に対して著しくより耐性レンダリングに対し、mtorc1/2阻害剤に対する感度の増加を示した。 興味深いことに、RICTORとPDGFR増幅を組み合わせた細胞株では、RICTORノックダウンは、PDGFRの下流の発癌ドライバーとしてRICTORの役割と一致し、in vitroおよびin vivoで有意に減 リクター増幅を有する肺癌患者のサブセットは、mtorc1/2を標的とする薬物の恩恵を受ける可能性がある。 実際に、リクター増幅を提示する肺腺癌を有する患者は、mtorc1/2阻害剤による治療時に18ヶ月間腫瘍安定化を示した。PI3K/mTOR経路は、PDACの90％で変異したRASの下流で機能し、膵臓癌組織で過剰発現されるIR/IGFRシグナル伝達に重要な役割を果たす。

膵癌

PI3K/mTOR RICTOR/mtorc2は膵臓癌の開発の重要なプレーヤーとしてますます確認されます。 PDACにおけるRICTORの発現は、患者の生存率の低下と関連している。 ヒト膵臓癌細胞株におけるRNA干渉によるRICTORのノックダウンは、in vitroおよびin vivoでの腫瘍増殖に対する阻害効果を有する。 PDAC遺伝子組換えマウスモデル（GEMM）を使用して、それはまた、リクター欠失が劇的に生存中央値を持つマウスはほぼ対照マウスと比較してリクター欠失マウスで倍増しながら、腫瘍形成を遅延させることが示された。 初期のパニンを有するマウスから確立された二つの原発性パニン（すい腫よう前駆体）細胞株におけるリクターのノックダウンは、両方の細胞株で増殖を減少させ、老化関連ベータガラクトシダーゼの発現を増強した。 Mtorc1/2の薬理学的阻害は、後期腫瘍における腫瘍形成および長期生存を遅延させた。 結論として、これらの結果は、ヒトPDACの治療のための魅力的な新規ターゲットとしてmtorc2/RICTORの証拠を提供します。PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の活性化は、結腸直腸癌（CRC）の増殖および進行に関連している。

結腸癌

PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の活性化は、結腸直腸癌（CRC）の増殖および進行に関連している。 より具体的には、RICTORの発現の増加は、腫瘍の進行およびCRCにおける生存不良と関連しており（32）、mTOR活性および複雑な分布は、結腸直腸癌における独立した予後因子である。 薬理学的阻害剤またはmtorc1/ラプターとmtorc2/リクターのノックダウンを使用してmtorc1/2シグナル伝達の阻害は、CRC細胞の弱毒化遊走と浸潤は、間葉–上皮移行を誘導し、オキサリプラチンへのCRC細胞の化学感受性を強化した。 TORC1/2の選択的阻害剤は、IN vitroおよびin vivoでCRC細胞における増殖抑制を引き起こし、大腸異種移植マウスモデルにおけるドキソルビシンの抗癌活性 ＣＲＣ細胞において、ＲＩＣＴＯＲ発現は、腫瘍の進行に寄与するｍｉＲ−４ ２ ４／５ ０ ３クラスターによっても調節される。 リクターは、c-SRCのアップレギュレーションを港結腸癌細胞株におけるmiR-424/503クラスターの抑制を介してアップレギュレートされています。 MiR-424/503の再発現は、リクターのダウンレギュレーションを引き起こし、腫瘍形成性およびこれらの細胞の侵襲的活性を減少させた。 さらに、miR-424/503のダウンレギュレーションは、結腸癌組織におけるリクターのアップレギュレーションに関連付けられています。 最後に、mtorc2シグナル伝達を介してオートファジーとRTK活性化との関係は、最近CRC細胞で同定されました。 ｃ−ＭＥＴは、ＣＲＣにおいて腫瘍促進の役割を有し、ＥＧＦＲ標的療法に対する耐性機構として特徴付けられている。 基底オートファジーは積極的にmtorc2を介したメカニズムを介してc-MET活性化を調節します。 これらの知見は、CRC患者の治療レジメンの一部としてmtorc1/2阻害剤を含むための理論的根拠を提供します。

神経膠芽腫

EGFRをコードする遺伝子の増幅は、成人の最も一般的な悪性原発性脳腫瘍である神経膠芽腫（GBM）において一般的に起こる。 ＥＧＦＲの過剰発現は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を含む下流のキナーゼの活性化をもたらす。 mtorc2はGBMで頻繁に活性化され、EGFRとRICTORの両方が増殖、浸潤、転移および予後不良の増加と関連している。 . mtorc2シグナル伝達は、EGFRの下流GBMの成長と生存を促進します。 mtorc2はNF-κ bを活性化し、GBM細胞および腫瘍をAKT非依存的に化学療法に抵抗性にする。 mtorc2阻害は、in vivoでの化学療法抵抗性を逆転させます。 ＧＢＭ細胞株におけるＥＧＦＲとＲＩＣＴＯＲの共サイレンシングは細胞遊走を減少させ，ビンクリスチンとテモゾロミドに対する感受性を増加させた。 ＥＧＦＲまたはＲＩＣＴＯＲ単独のサイレンシングはｉｎｖｉｖｏでの異種移植腫よう増殖に有意な影響を及ぼさなかったが，ＥＧＦＲとＲＩＣＴＯＲのサイレンシングは同時に腫ようの完全な根絶をもたらした。 最近、RICTORとmTORの相互作用を特異的にブロックする小分子が、GBMにおけるmtorc2活性の潜在的な阻害剤として開発された。 In vitroでは、それはサブミクロモル濃度でmtorc2キナーゼ活性を阻害し、細胞アッセイでは、具体的にmtorc1基板のリン酸化状態に影響を与えることなく、mtorc2基 この阻害剤は、GBM細胞株における細胞増殖、運動性および侵襲性に有意な阻害効果を示し、感度は、相対的なRICTORまたはSIN1発現と相関していた。 GBM異種移植研究では、この小分子は、有意な抗腫瘍特性を示した。 これらの結果は、変更されたEGFRを有する腫瘍を含むGBMの病因におけるmtorc2の重要な役割を強調しています。 これらの知見は、mtorc2を標的とする治療戦略は、単独で、または化学療法またはEGFR阻害と組み合わせて、GBMの治療に有効であり得ることを示唆している。

胃癌

RICTOR発現の上昇は、GC患者の腫瘍進行および予後不良と関連しているが、mtorc1活性と臨床病理学的特徴または予後との間に有意な関連性は認められず、mtorc2は胃腫瘍進行においてmtorc1よりも重要な役割を果たしていることを示唆している。 安定したsh-RNAは、リクターのダウンレギュレーションを介して、有意にGC細胞増殖、移動および浸潤を阻害し、アポトーシスを強化した。 さらに、RICTOR増幅は、AKT阻害剤AZD5363がRICTOR増幅された患者由来の細胞増殖に少ない効果を持っていたのに対し、デュアルmtorc1/2阻害剤、AZD2014、およびデュアルPI3K/mTOR化合物、BEZ235に感度の増加を表示した高度なGCのサブセットを定義します。 RICTORノックダウンは、RICTOR増幅の機能的重要性と一致して、細胞増殖に対するAZD2014の阻害効果を廃止するのに十分であった。 一緒に、これらのデータは、RICTOR増幅の癌原性をサポートし、GCのための治療戦略の一部としてmtorc1とmtorc2の両方を標的とするための理論的根拠を提供します。

腫瘍微小環境

上記の腫瘍細胞に対する直接的な効果に加えて、RICTORはまた、血管新生または間質のリモデリングを介して腫瘍微小環境を調 膵臓腫瘍では、リクター閉塞は、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）発現の阻害とその下流のターゲット血管内皮増殖因子-A（VEGF-A）、間質細胞の募集に関与する重要な癌促進因子の有意な減少につながったことが示された。 同様に、前立腺癌において、ｍｉＲ−２ １ ８が、ＲＩＣＴＯＲ発現の調節を介して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで前立腺癌細胞の腫瘍血管新生を阻害することが実証された。 リクターノックダウンフェノコピドmiR-218前立腺癌の血管新生を阻害する過剰発現。 これらの知見は、血管新生のメカニズムを介して腫瘍の進行におけるRICTOR/VEGF軸の重要な関与を明らかにした。 リクター増幅と過剰発現が頻繁である黒色腫では、shRNAとリクターのダウンレギュレーションが深刻AKT-MMP-2/9経路を介して血管新生模倣（VM）の形成を障害した。 病理学的調査は、RICTORを過剰発現する黒色腫組織がVMチャネルを形成する傾向があり、この形成はAKT膜転座およびMMP-2/9分泌の増加を伴っていたこと これらの結果は，ＲＩＣＴＯＲがＶＭ形成を調節するという仮説を支持する。まとめると、これらの研究は、リクター増幅および過剰発現が、少なくとも部分的には、血管新生および腫瘍間質のリモデリングを介して、腫瘍増殖に役立治療標的としてのRICTOR

がんにおけるPI3K/AKT/mTOR経路の重要性は長年にわたって知られてきたが、この経路におけるRICTORの中心的な役割は現れ始 多くの癌型において、腫瘍細胞におけるリクター過剰発現は、細胞増殖および生存の増加、および癌細胞における細胞アポトーシスの減少ならびに間質のリモデリングをもたらすことが示され、これはすべて腫瘍発生を支持する。 興味深いことに，ＲＩＣＴＯＲの過剰発現は，結腸直腸癌，肝細胞癌，子宮内膜癌，下垂体腺腫およびＰＤＡＣにおける腫よう進行および生存不良と正の関連を示した。 従ってRICTORは癌の診断、予想および処置の重要な俳優になっています。

リクターは腫瘍細胞で頻繁に過剰発現され、しばしば遺伝子増幅のために発現される。

リクターは腫瘍細胞で頻繁に過剰発現される。 さらに、遺伝子増幅の非存在下では、リクター過剰発現はまた、前立腺および口腔癌におけるｍｉＲ−２ １ ８、結腸癌におけるｍｉＲ−４ ２ ４／５ ０ ３クラスター、および黒色腫および肝細胞癌におけるｍｉＲ−１ ９ ６ｂなどの腫瘍細胞におけるｍｉＲＮＡ発現の規制緩和に関連することができる。 遺伝子増幅とmiRNAのほかに、リクター過剰発現はまた、転写因子およびエピジェネティック修飾にリンクすることができます。 例えば、転写因子Ｆｏｘｏは、ＲＩＣＴＯＲの発現を上昇させ、ｍＴｏｒｃ１を阻害しながらｍｔｏｒｃ２活性の増加をもたらし、それによってＡＫＴを活性化する。 FoxOはAKTとmTORの複合体の活動間の恒常性のバランスを維持するレオスタットとして機能するかもしれません。 また、ヒストンジメチルトランスフェラーゼWHSC1は、最近転写的にさらに前立腺癌の悪性腫瘍におけるAKT/WHSC1/RICTORカスケードの役割を強調し、前立腺癌のmetastasisを促進するためにAKT活性を高めるためにRICTORの発現をアップレギュレートすることが示された。

ほとんどの報告は、RTK-PI3K/AKT経路活性化を介してRICTORの重要な役割を示しているが、mtorc2/RICTORはまた、RICTORの発癌性の可能性に役割を果たすことができるAKT非 アダプター PRICKLE1がRICTORと相互に作用し、アクチンのcytosqueleton構成を制御し、乳癌の細胞の拡散に貢献することが示されていました。 PRICKLE1-RICTOR相互作用の破壊は、異種移植アッセイにおける乳癌細胞播種の強い障害をもたらした。 またPRICKLE1のupregulationが基礎乳癌のAKTのシグナリングそして悪い予想と関連付けられることが示されていました。 別の研究では、mtorc2は、RAC1に収束する一つのAKT依存性および一つのAKT非依存性、乳癌metastasisを駆動するために二つの協調経路を使用することが示された。 AKTシグナル伝達は、RAC-GEF TIAM1を介してRAC1を活性化し、PKCシグナル伝達は内因性RAC1阻害剤、RHOGDI2の発現を減衰させた。 リクターはまた、c-MYCおよびサイクリンEタンパク質のユビキチン化および分解の調節に関与するFBXW7E3リガーゼ複合体の重要な成分であり、またリクター安定性にも関与していることが示されている。 最後に、ＲＩＣＴＯＲはＩＧＦ−ＩＲ／Ｉｎｓｒの下流に作用するだけでなく、ＩＧＦ−ＩＲ／Ｉｎｓｒの活性化を調節するようである。 最近の研究では、mtorc2複合体は二重特異性キナーゼ活性を有し、IGF-IR/InsR活性化を直接促進することが示された。 がんの発症におけるRICTOR/mtorc2のこれらのAKT非依存性活動の役割はまだ完全には明らかではなく、検証する必要があります。

RTKsの重要なシグナリングノードと重要なエフェクターとして、RICTOR/mtorc2は貴重な治療標的となっています。 第一世代のmTOR阻害剤（ラパマイシンおよびラパログ；表１）は、mTORC1のみを標的とした。 癌の処置のための使用は後者を活動化させたmtorc1とAKT間の強いフィードバックのループのために部分的に限られた応答率を示しました。 MTORC1およびmTORC2の両方を標的とする第2世代のATP競合性mTOR阻害剤（表2）は、癌治療のためのラパログよりも高い有効性を示している。Mtorc1およびmTORC2の両方を標的とする第2世代のATP競合 しかしながら、ＰＩ３Ｋ／ＰＤＫ１およびＡＫＴ（Ｔｈｒ３ ０ ８）のｍＴＯＲＣ１阻害誘導負帰還活性化は、細胞生存を促進するのに十分であり得る。 Mtorc2活性は、癌の数の開発のために不可欠であることを示す最近の研究は、特にmtorc1依存性負帰還ループを撹乱し、より許容可能な治療ウィンドウを持 今日まで、mtorc2特異的阻害剤は利用できず、RICTORを標的とすることは、酵素活性の欠如のために困難なままである。 しかし、リクターは、Thr1135上でそれをリン酸化し、リクターに14-3-3結合を仲介するリボソームタンパク質S6キナーゼ-1（S6K1）の直接標的であり、mtorc2がAKT（41）をリン酸化するのを防ぐコンフォメーション変化を誘導する。 Thr1135上のリクターリン酸化によるmtorc2阻害は、特異的にmtorc2を阻害するための新規な戦略として使用することができます。 さらに、ＲＩＣＴＯＲとｍＴＯＲの相互作用を特異的に遮断する小分子が開発されており、ＲＩＣＴＯＲ／ｍＴＯＲＣ２の特異的阻害剤およびｍＴＯＲＣ１／２阻害剤の代替物として使用することがで ＲＴＫ駆動腫瘍におけるＲＩＣＴＯＲの役割は解明され始めており、ｒｉｃｔｏｒ／ｍＴｏｒｃ２を標的とすることは、これらの腫瘍において治療上の影響を有する可能性がある。 したがって、ＲＩＣＴＯＲ／ｍＴｏｒｃ２阻害は、ＲＴＫ改変腫瘍、具体的にはＲＴＫ標的療法に耐性である腫瘍を治療するための有望な治療戦略を提供することができる。

Conclusions and perspectives

As a key player in mTORC2 formation and AKT activation, RICTOR plays a significant role downstream of RTK. 癌におけるＲＴＫの下流のＲＩＣＴＯＲの重要性は、ＲＩＣＴＯＲおよびＲＴＫの変化がいくつかの腫瘍において共起することができるだけでなく、ＲＩＣＴＯＲ発現がＨｅｒ２、ＰＤＧＦＲ、またはＥＧＦＲなどのＲｔｋの発癌性の可能性を可能にするために不可欠であるという事実によって強調される。 癌におけるRTKシグナル伝達経路の成分を標的とする小分子阻害剤およびモノクローナル抗体の開発において重要な進歩がなされているが、重要な障害は、抵抗性を開発することにより、これらの阻害剤に適応する癌細胞の能力に残っている。 ＲＩＣＴＯＲ／ｍＴｏｒｃ２を標的とする阻害剤は、Ｒｔｋを標的とする治療に抵抗性であるＲＴＫ改変腫瘍を治療するための貴重なツールであり得る。