William D.Tap

シカゴ—無作為化第3相発表試験は、ASCO年次総会での本会議中に発表された結果によると、進行性軟部肉腫患者の標準ドキソルビシンにオララツマブを添加するOSの利益を確認することができなかった。ミーティング。

この試験結果は、olaratumab（Lartruvo、Eli Lilly）によるOSおよびPFSの改善を示した第2相試験の結果と矛盾しているようであり、2016年にドキソルビシンと組み合わせて軟部肉腫を治療するためのfdaの承認を加速した。 オララツマブは、第3相試験の結果がこの患者集団の市場からの撤退の開始を促す前に、40カ国以上で条件付き、加速され、完全な承認を受けました。

“肉腫は大きな満たされていない医療ニーズの領域を表している”William D. Memorial Sloan Kettering Cancer Centerの肉腫医療腫瘍サービスの責任者であるTAP、MDは、プレゼンテーション中に述べた。 “過去5年間で、ドキソルビシンとの併用療法を比較するいくつかの大規模な第一選択研究を含む肉腫における第3相臨床試験の復活があった。 いずれも優越性を示していません。”

ドキソルビシンは、転移性軟部組織肉腫の患者の現在のケア標準として機能し、その中でOSの中央値は14ヶ月から19ヶ月の範囲である。 Pdgfr-αを標的とする完全ヒト免疫グロブリンGクラス1モノクローナル抗体であるオララツマブは、ヒト肉腫異種移植モデルにおいて単独およびドキソルビシンとの抗腫瘍活性を示した。この組み合わせは、第2相試験の129人の患者において、ドキソルビシンおよびプラセボと比較して、pfsおよびOS（26.5ヶ月対14.7ヶ月、層別HR=0.46、95％CI、0.3-0.71）

OSの利益を確認するための第3相試験では、研究者は509人の患者をランダムに割り当てました（年齢中央値、57歳;41。局所進行または転移性軟部組織肉腫を有する8人の男性）に対し、ドキソルビシン（1日目に75mg/m2）を21日サイクル（1日目に20mg/kg、1日目と8日目に15mg/kg、n=258）またはプラセボ（n=251）のいずれかで投与する。

オララツマブまたはプラセボによる治療は、疾患が進行するまで継続した。

研究のほぼ半分の患者（46％）は平滑筋肉腫を有していたが、17.9％が脂肪肉腫を有し、12.6％が多形性肉腫を有し、23.6％が他のサブタイプを有していた。 研究者は組織学、前の全身療法ECOGの性能スコアおよび地理的な区域によって無作為化を層別にしました。

その集団の治療意図集団および/または平滑筋肉腫サブセットにおけるOSが主要なエンドポイントとして役立った。

その集団の治療意図集団 いずれかのエンドポイントが満たされた場合、研究は陽性とみなされます。 二次エンドポイントには、PFS、客観的奏効率、安全性および薬物動態が含まれていた。

この研究は主要エンドポイントを満たすことができず、OSの中央値はオララツマブ群で20.4ヶ月、プラセボ群で19.7ヶ月であった（HR=1.05;95%CI、0.84-1。3）治療意図集団では21.6ヶ月、平滑筋肉腫サブセットでは21.9ヶ月（HR=0.95;95％CI、0.69-1.31）。

オララツマブ対プラセボを投与された患者は、治療意図群（5.4ヶ月対6.8ヶ月、HR=1.23、95％CI、1.01-1.5）と平滑筋肉腫サブセット（4.3ヶ月対6.9ヶ月、HR=1.22、95％CI、0.92-1.63）の両方でpfsの中央値が短いことを示した。 ORRはまた両方のグループのolaratumab対偽薬と低かった（intent-to-treat、14%対18.3%;平滑筋肉腫のサブセット、13.4%対22.6%）。

オララトマブ群とプラセボ群は、好中球減少症（任意のグレード、55.3％対57.8％、グレード3以上、46.3％対49％）、悪心（任意のグレード、59.5％対66.7％、グレード3以上、2.7％対2.4％）、貧血（任意のグレード、42.8％対45.4％、グレード3以上、13.6％）を含む有害事象の同様の割合を示した。対12.4％）。

“Lillyは、Lartruvoがこの研究で進行した軟部肉腫の患者の生存率を改善しなかったことに驚き、失望した”とEli Lilly And CoのLilly Oncologyの社長であるAnne White。、同社のウェブサイトに掲載された声明で述べています。 「Lillyは軟部肉腫を有する人々を支援することを約束しており、2つの試験間の異なる結果をよりよく理解するために、詳細なデータを慎重に検討します。 発表研究に参加してくださった患者さんや医師の方々には感謝しています。”

Tapは、第2相試験では、サンプルサイズが小さく、OS率に影響を与えた可能性のあるサブタイプ固有の治療法のために異なる結果が得られた可能性があると述べた。

“すべての軟部肉腫組織学または平滑筋肉腫集団におけるOSの主要エンドポイントを満たすことができなかった、十分に制御され、実施された第3相試験であった”とTap氏は述べた。 “データの読み出し後、試験スポンサーと世界的な規制当局は、新しい患者がオララツマブを開始しないことを推奨しました。 Olaratumabの撤回は既に進行中です。”-ジョンDeRosierによって

参照：

タップWD、et al。 アブストラクトLBA3. で発表：ASCO年次総会;5月31-6月4、2019;シカゴ。

開示: Tapは、アトロポスファーマシューティカルズおよびセルティスオンコロジーソリューションにおける株式所有権およびコンサルタント/アドバイザリー janssen、BioAtla、Blueprint Medicines、第一三共、Deciphera、エーザイ、エリリリー、EMDセロノ、グラクソスミスクライン、免疫デザイン、ヤンセン、ロクソオンコロジー、ノノセル、ノバルティス、プレックス、トラコンファーマシューティカルズからの研究資金および/または研究資金を提供しています。JANSSEN、Loxo Oncology、Janssen、Nonocell、Novartis、PlexxikonおよびTRACON Pharmaceuticalsからの研究資金を提供しています。 他のすべての著者の関連する財務開示については、要約を参照してください。

パースペクティブ

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Bobby Liaw,MD

xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtmlこれらの結果に対する失望のいくつかは、olaratumabによるOSの利益に関する以前の試験で見た 私たちは、特に治療することが非常に困難であり、かなりの時間のための治療における多くの革新的な変化を見ていない病気で、うまくいかないこと xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtmlこれは、フェーズ2の研究にあまりにも多くを読むことの難しさを示しています。 これらの研究に計上された患者の数は有意に少なくなるだろう。 xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtml問題の一部は、軟部組織肉腫は組織学の非常に多様で異質な分野であるということです。 私のような多くの人々は、これらのサブタイプの肉腫はすべてそれ自体が異なる病気であると感じているので、それらをまとめて、第2相試験では真の結果を捉えることができなかったかもしれません。 それはより多くの患者を計上したように、試験は、疾患のより現実的なサブセクションをキャプチャすることができました。 xmlns=”http://www.w3.org/1999/xhtmlこの薬は、最初の行の設定で患者に提供すべきものではありません。 私たちはおそらく、より多くの疾患特異的な試験を作成する必要があります。 特定のゲノムの弱さを目標とし、異なったターゲットを開発することは柔らかいティッシュの肉腫管理の分野を先に押すのを助けます。

Bobby Liaw,MD

Mount Sinai Hospital

開示：Liawは関連する財務開示を報告していません。

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