Paul B.Chapman,MD
2019年11月25日

div>

PAUL B.CHAPMAN,Md

braf V600変異進行黒色腫の治療のために、米国食品医薬品局によって承認されたbraf/mek阻害剤の組み合わせがあります。 これらの組合せのための毒性のプロフィールが幾分異なっているが、組合せは効力の点ではかなり同等である;応答率は63%から69%まで及び、18か月の無増悪の残存率は各組合せのための30%から40%まで及ぶ。1-4

メラノーマがこれらの治療法に対する耐性をどのように発症するかはよく働いている。 ほとんどすべての場合において、黒色腫は、RAF阻害剤の存在下でさえ、ERK経路を再活性化する遺伝的またはエピジェネティックな変化を発症する。 最も一般的には、この変化は、RAF-RAF二量体化（活性化NRAS変異を取得するか、RAS非依存性二量体化を可能にするBRAF V600Eスプライス変異体を開発することによ

三つのBRAF/MEK阻害剤の組み合わせの中で、ダブラフェニブ/トラメチニブが最初に承認されたので、この組み合わせで治療された転移性黒色腫の患者 ASCO Postのこの号でレビューされているように、Robertらは現在、ダブラフェニブ/トラメチニブ5で治療された患者に関する5年間のフォローアップデータを公開し、5年間の無増悪生存率は19％と推定されていると報告しています。 彼らのデータは、より良い無増悪生存率は、高齢、低い乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）レベル、三つ未満の転移部位、より良いパフォーマンス状態、女性の性別、およびV600K 彼らは、正常なLDHレベルと3つ未満の転移部位を有する患者の5年無増悪生存率が31％であったことを報告した。 X線写真の完全な応答を達成した患者の間で、良いニュースは、5年の無増悪生存率が49％であったということでした。 悪いニュースは、放射線学的に検出可能な疾患を有していないにもかかわらず、患者の51％が依然として抵抗性および再発を発症することができる黒色腫を抱いていたことであった。これは、優れた反応を示した患者であっても、RAF/MEK阻害剤療法を中止することが安全であるかどうかという問題を提起する。

これは、RAF/MEK阻害剤療法を中止することが安全であるかどうかという問題を提起する。 興味深いサブセットは、何らかの理由で疾患の進行前に治療を停止した完全または部分的な応答を有する88人の患者であった。 残念なことに、これらの患者のわずか15に関するフォローアップ情報があったため、この質問は未回答のままです。

交差試験比較の危険性

これらの結果がチェックポイント阻害剤で先行治療された患者とどのように比較されるかを尋ねるのは自然です。 チェックポイント阻害剤療法のための5年間のフォローアップで利用可能な限られたデータがあり、そのような交差試験の比較はとにかく妥当性の問 KEYNOTE-001試験では、治療未経験の患者で推定5年の無増悪生存率が29％であると報告されていましたが、それはその長い間続いていた少数の患者に基づいていました。6

最近、LarkinらはCheckMate067.7の5年間のフォローアップを報告し、ニボルマブ/イピリムマブの組み合わせで治療されたBRAF V600変異を有する患者の5年間の無増悪生存率は38％であり、ニボルマブ単独では22％であった。 38％はRobertらの報告書に見られる19％よりもかなり高いが、22％は19％とあまり変わらない。

この結果は、ダブラフェニブ/トラメチニブ治療による長期無増悪生存率はニボルマブ治療に類似しているが、イピリムマブ/ニボルマブ治療より劣っていると結論づけることを臨床医に誘惑する可能性がある。 しかしながら、このような交差試験比較は信頼できるとは考えられず、相対的有効性を決定するためには無作為化比較試験が必要であろう。 全生存データは、疾患の進行後の治療の頻度および質が可変であることを考えると、解釈することがさらに困難である。

BRAF V600E変異を有する以前に未治療の患者については、これらの試験結果は、先行BRAF/MEK阻害剤療法が先行チェックポイント阻害剤療法よりも優れているか劣っているかという疑問に答えることはできない。 幸いなことに、この質問に答えるのに役立つはずの無作為化試験が進行中です。 一方、先行イピリムマブ/ニボルマブ療法を支持する議論は、優れた5年無増悪生存データである。 イピリムマブ/ニボルマブまたはニボルマブ単独療法の他の利点は、反応する患者が再発のリスクが低い治療を中止できるという事実である。 BRAF/MEK阻害剤療法に応答している患者が安全に治療を外すことができるかどうかは明らかではない。 チェックポイント阻害剤療法の欠点は、白斑および内分泌障害（下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、低adrenalism、1型糖尿病）などのいくつかの永続的な毒性

今後の治療戦略

今後、BRAF/MEK阻害剤療法をどのように改善するのでしょうか？ 1つの作戦は断続的な投薬のスケジュールをテストすることです。 インビトロのデータは、ＥＲＫ経路の阻害が迅速にＲＡＳのフィードバック阻害の喪失をもたらすことを示している。活性化されたＲＡＳのレベルが増加すると、我々の現在のＢＲＡＦ阻害剤に感受性ではない、増強されたＲＡＦ−ＲＡＦ二量体形成が存在する。 したがって、死亡していない黒色腫細胞は生き続けることができ、最終的には抵抗性につながる遺伝的およびエピジェネティックな変化を蓄積す 間欠的投与は、ＲＡＳのフィードバック阻害を再確立し、ＲＡＦの二量体化を防止し、したがって阻害剤に対する感受性を再確立すると考えられる。 加えて、間欠的投与は、より高用量の阻害剤を投与することを可能にし、より完全な経路阻害をもたらすことができる。 この概念を支持する前臨床データがあるが、この作戦を支持する9臨床データは欠けている。BRAF/MEK阻害剤療法を改善するための別の戦略は、チェックポイント阻害剤を添加することである。

いくつかのこのような試験が進行中ですが、初期の経験では、これらの組み合わせが予期しない毒性と関連している可能性があることに注意して10

今のところ臨床好み

BRAF V600E変異を有するほとんどの患者にとって、応答の持続性が患者が治療を中止することを可能にする可能性があ チェックポイント阻害剤療法に関連する毒性を許容できない患者については、Robertらによって報告されたdabrafenib/trametinibの5年間の追跡データは、BRAF/MEK阻害、特に正常なLDHレベ ■

Chapman博士は、ニューヨークのMemorial Sloan Kettering Cancer Centerで練習している医療腫瘍学者であり、Weill Cornell Medical Collegeの医学教授です。

開示：博士。 チャップマンは、メルク、イムノコア、セルメディカ、スカンセル、アレイからコンサルティング料を受け取り、ファイザーから研究支援を受けています。

1. Ｄｕｍｍｅｒ Ｒ，Ａｓｃｉｅｒｔｏ Ｐ Ａ，Ｇｏｇａｓ Ｈ Ｊ，ｅｔ ａ ｌ：Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ ｐｌｕｓ ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂまたはｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＢＲＡＦ−ｍｕｔａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ（ＣＯＬＵＭＢＵＳ）：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ。 ら，１ ９：６ ０ ３−６ １ ５，２ ０ １ ８．

2. Larkin J,Ascierto PA,Dréno B,et al:COMBINED VEMURAFENIB and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med371:1867-1876,2014.

3. Robert C,Karaszewska B,Schachter J,et al: ダブラフェニブとトラメチニブを併用した黒色腫の全生存率が改善された。 N Engl J Med372:30-39,2015.

4. Long GV,Stroyakovskiy D,Gogas H,et al:Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600BRAF-mutant melanoma:a multicentre,double-blind,phase3randomised controlled trial. ランセット386:444-451,2015.

5. Robert C,Grob JJ,Stroyakovskiy D,et al:転移性黒色腫におけるダブラフェニブとトラメチニブによる五年間の結果。 N Engl J Med381:626-636,2019.

6. Hamid O,Robert C,Daud A,et al: KEYNOTE-001でペンブロリズマブで治療された進行した黒色腫患者の五年生存転帰。 ることを示唆しています。

7. Larkin J,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,et al:進行した黒色腫におけるニボルマブとイピリムマブの併用による五年生存。 N Engl J Med381:1535-1546,2019.

8. Lito P,Pratilas CA,Joseph EW,et al:raf阻害剤によるmitogenicシグナル伝達の深遠なフィードバック阻害の緩和は、BRAFV600E黒色腫におけるそれらの活性を減衰させる。 癌細胞22：668-682、2012。

9. Das Thakur M,Salangsang F,Landman AS,et al: メラノーマのvemurafenibの抵抗を模倣することは薬剤抵抗性をforestallに作戦を明らかにする。 Nature494:251-255,2013.

10. Ribas A,Hodi FS,Callahan M,et al:vemurafenibとイピリムマブの組み合わせによる肝毒性. N Engl J Med368:1365-1366,2013.