要約

インスリン様成長因子（IGF）シグナル伝達を減少させることは、長寿を延長するための最良の保存され、特徴づけられたメカニズムの一つである。 妊娠関連血漿プロテインA（PAPP-A）は、IGF結合タンパク質を切断することによってIGFの可用性を増加させる分泌されたメタロプロテアーゼである。 PAPP-a阻害は、局所IGFシグナル伝達を減少させ、複数の加齢関連疾患の進行を制限し、寿命を延長するが、これらの多面的効果の背後にあるメカニズムは未知数のままである。 ここでは、このプロテアーゼの成人期の阻害は、マウスの複数の組織におけるコラーゲンと細胞外マトリックス（ECM）遺伝子発現を減少させたことを発見するためにPAPP-a中和抗体を開発し、利用しました。 この効果を探索するために骨髄を使用して、我々はPAPP-aとPAPP-a阻害へのプライマリレスポンダーのソースとして間葉系間質細胞（MSCs）を同定しました。 抗PAPP-Aによる短期治療は、MSCSにおけるIGFシグナル伝達を減少させ、コラーゲン/ECMのMSC発現を変化させ、MSC数を減少させた。 これはmsc依存性の機能に影響を与え、骨髄造血および骨形成を減少させた。 我々のデータは、PAPP-a阻害活性とIGF依存性間葉系前駆細胞およびそれらの分化した子孫の数を減少させ、この減少は、組織レベルでの機能的変化につながるこ MSC様細胞は事実上すべての組織に存在し、間葉系細胞からの異常なコラーゲンおよびECM産生は老化および加齢関連疾患の側面を駆動するので、これはPAPP-A欠乏症が寿命および健康スパンを向上させるメカニズムである可能性がある。

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