Cinqair
臨床薬理学
作用機序
Reslizumabはインターロイキン-5アンタゴニスト（Igg4、kappa）である。IL-5は、好酸球の増殖および分化、動員、活性化、および生存に関与する主要なサイトカインである。 Reslizumabは81pMの結合定数でIL-5に結合し、好酸球表面に発現するIL-5受容体複合体のα鎖への結合を遮断することによってIL-5の生物活性を阻害する。 炎症は喘息の病因において重要な成分である。 多細胞型（例えば、肥満細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、リンパ球）およびメディエーター（例えば、ヒスタミン、エイコサノイド、ロイコトリエン、サイトカイン）が炎症に関与している。 RESLIZUMABは、IL-5signalingの禁止によって、好酸球の生産そして存続を減らします;但し、喘息のreslizumabの行為のthemechanismは決定的に確立されませんでした。
薬力学
CINQAIR3mg/kgを用いた臨床試験では、血液好酸球数の減少が最初の投与後に観察され、タキフィラキシーの兆候なしで52週間の治療を維持した。 平均好酸球数は、ベースラインで696細胞/mcL（n=245）および624細胞/mcL（n=244）であり、CINQAIRおよびプラセボ治療群の52週訪問ではそれぞれ55細胞/mcL（92％減少、n=212）および496細胞/mcL（21％減少、n=212）であった。 初期の好酸球減少は、2-3日目に評価された血液好酸球数を持っていた患者のサブセットで明らかであった: ＣＩＮＱＡＩＲ（ｎ＝３ ５）およびプラセボ（ｎ＝３ ２）のそれぞれ２ ２ ０細胞／ＭＣＬおよび６ １ ０／ＭＣＬＦｏｒである。 好酸球は、CINQAIRの最後の用量の約120日後、90日のフォローアップ評価（n=35、480細胞/mcL）を完了したそれらのCINQAIR治療患者におけるベースラインを戻した。
血中好酸球の減少は、レスリズマブ血清レベルに関連していた、すなわち、血中好酸球のより大きな減少は、レスリズマブ血清濃度が高い被験者で観察された。
治療-緊急抗レスリズマブ抗体は、レスリズマブによる血中好酸球減少効果と相互作用しなかった。レスリズマブの薬物動態（PK）は、健康な成人（n=130）、喘息患者（n=438）、および他の患者集団（n=236）で特徴づけられた。
薬物動態
レスリズマブの薬物動態（PK）は、健康な成人（n=130）、喘息患者（n=438）、および他の患者集団（n=236）で特徴づけられた。 レスリズマブのPK特性は、これらの集団全体で同様であった。 ピークおよびオーバーオール暴露の個人間変動は約20-30％であった。
ピーク血清濃度は、典型的には、注入の終了時に観察された。 血清レスリズマブ濃度は一般的に二相性的にピークから減少した。 複数回投与後、血清濃度のreslizumabは約1.5-1.9倍に蓄積した。
レスリズマブへの全身曝露は、抗レスリズマブ抗体の治療の存在によって影響を受けないように見えた。
分布
レスリズマブは約5リットルの分布量を有し、血管外組織への分布が最小限であることを示唆している。
代謝
他のモノクローナル抗体と同様に、レスリズマブは酵素タンパク質分解によって小さなペプチドおよびアミノ酸に分解される。 Reslizumabは可溶性標的に結合するので、atarget媒介クリアランスを通過することは期待されない。レスリズマブクリアランスは約7mL/時間であった。
除去
レスリズマブクリアランスは約7mL/時間であった。
レスリズマブレスリズマブの半減期は約24日である。
特定の集団
年齢、人種、および性別
集団PK分析は、レスリズマブのPKに年齢、人種、または性別の有意な影響がないことを示した。
肝障害
レスリズマブのPKに対する肝障害の影響を評価するための臨床研究は行われなかった。 集団PKanalysesの結果は、正常な肝機能検査（総ビリルビンが尺骨とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ以下または尺骨に等しい）と軽度の肝機能検査（総ビリルビンが尺骨より上で、尺骨またはASTが尺骨より1.5倍以下、総ビリルビンが尺骨以下）の間で、レスリズマブのPKに有意差がなかったことを示した。レスリズマブのPKに対する腎障害の効果を評価するための臨床試験は実施されていない。
腎障害
レスリズマブのPKに対する腎障害の効果を評価するための臨床試験は実施されていない。
PopulationPK分析の結果は、正常な腎機能（推定糸球体濾過率90mL/分/1.73m2以上）、軽度の腎障害（eGFR60-89mL/分/1.73m2）、および中等度の腎障害（eGFR30-59mL/分/1.73m2）を有する患者の間でレスリズマブのPKに有意差がなかったことを示した。
薬物相互作用
IN vitroデータは、IL-5およびレスリズマブがCYP1A2、2B6、または3A4酵素活性に影響を及ぼすことを示している。
レスリズマブを用いた正式な臨床薬物相互作用研究は行われていない。 集団PK分析は、ロイコトリエン拮抗薬またはコルチコステロイドのいずれかの併用がreslizumabのPKに影響を与えないことを示している。
臨床研究
CINQAIR3mg/kg（4週間に一度投与）の喘息開発プログラムには、4つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究（研究I-IV）16-52週間の期間で981人の12歳以上の患者が含まれていた。 これらの試験では12歳から17歳の患者が含まれていましたが、CINQAIRはこの年齢層での使用が承認されていません。 すべての被験者は、研究の期間中、喘息治療を背景に続けた。
研究IおよびII
研究IおよびIIは、52週間の研究であった953人の喘息患者において、少なくとも400/mcL（投与の3-4週間以内）の血液好酸球数が必 患者（82％）の大部分は、中-高用量吸入コルチコステロイドに加えて、ベースラインで長時間作用性ベタゴニスト（ICS/LABA）であった。 維持経口コルチコステロイド（OCS）（一日あたりのプレドニゾンのto10mgまたは同等）が許可された;106（11％）患者は、ベースラインでOCSにありました。 CINQAIR3mg/kgは4週間に一度投与され、合計13用量はプラセボと比較して評価された。
研究III
研究IIIは、スクリーニング時に少なくとも400/mcLの血液好酸球数を有することが要求された315人の患者を対象とした16週間の研究で メンテナンスOCSは許可されていませんでした。 CINQAIR3mg/kgまたは0.3mg/kgを4週間に一度投与し、合計4回の用量をプラセボと比較して評価した。 CINQAIRの2用量が研究されたが、CINQAIR3mg/kgが唯一の推奨用量である。
研究IV
研究IVは、ベースライン血中好酸球レベル（患者の約80％が400/mcL未満の血中好酸球数を上昇させていた）のために選択されていない496人の患者 メンテナンスOCSは許可されていませんでした。 CINQAIR3mg/kgを一度に投与したすべての4週間の合計4用量をプラセボと比較して評価した。
これらの4つの研究の人口統計とベースライン特性を表1に示します。表1
表1
: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies
| Study I (N=489) |
Study II (N=464) |
Study III (N=315) |
Study IV (N=496) |
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| Mean age (yr) | 47 | 47 | 44 | 45 |
| Female (%) | 63 | 63 | 58 | 64 |
| White (%) | 73 | 73 | 81 | 67 |
| Duration of asthma, mean (yr) | 19 | 18 | 20 | 26 |
| Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda | 64 | 69 | 70 | 67 |
| Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa | 26 | 28 | 25 | 26 |
| Baseline mean blood eosinophil count/mcLa | 660 | 649 | 614 | 280 |
| Mean number of exacerbations in previous year | 1.99 | 1.94 | 2.03 | 1.86 |
| 肺機能と好酸球数のベースラインは、ランダム化の日です。 FEV1=1秒で強制呼気量、SABA=短時間作用型ベータ型。 すべての患者は、吸入コルチコステロイド（ICS）の背景療法を受けていなければならず、背景療法の任意の組み合わせ（ICSと他のコントローラなし）を受けてい |
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増悪
研究IおよびIIの主要なエンドポイントは、52週間の治療期間中の各患者の喘息増悪の頻度であった。 喘息の悪化は、以下の医学的介入の少なくとも1つを必要とした：
- 全身性コルチコステロイドの使用、またはICSの使用の2倍以上の3日間の増加、および/または
- 以下の少なくとも1つを含む喘息関連の緊急治療: 喘息の徴候の悪化を防ぐ噴霧器の処置または他の緊急な処置のためのヘルスケアの専門家への予定外の訪問;喘息関連の処置のための緊急治療室への訪問;または喘息関連の入院。
医学的介入は、少なくとも次の1つで確証されなければならなかった: 1)1秒の強制呼気量の減少(FEV1)ベースラインから20%以上,2)ピーク呼気流量の減少(PEFR)30%以上ベースラインから2日間連続して,または3)症状または他の臨床徴候の悪化イベントの医師の評価ごとに.
研究IおよびIIでは、CINQAIR3mg/kg投与を4週間に一度受けた患者は、プラセボと比較して全胃増悪率が有意に低下した（表2）。 全身性コルチコステロイドの使用を必要とする増悪（例えば、OCS）だけでなく、入院または緊急治療室の訪問をresultingin増悪は、それぞれCINQAIR3mg/kgで減少しました。表2
表2
: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a
| Treatment Arm | Asthma Exacerbation Rate | Rate Ratio (95% CI) | |
| All exacerlations | |||
| Study I | CINQAIR 3 mg/kg (n=245) | 0.90 | 0.5 (0.37, 0.67) |
| Placebo (n=244) | 1.80 | ||
| Study II | CINQAIR 3 mg/kg (n=232) | 0.86 | 0.41 (0.28, 0.59) |
| Placebo (n=232) | 2.11 | ||
| Exacerbations requiring systemic corticosteroid use | |||
| Study I | CINQAIR 3 mg/kg (n=245) | 0.72 | 0.45 (0.33, 0.62) |
| Placebo (n=244) | 1.60 | ||
| Study II | CINQAIR 3 mg/kg (n=232) | 0.65 | 0.39 (0.27, 0.58) |
| Placebo(n=232) | 1.66 | ||
| Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit | |||
| Study I | CINQAIR 3 mg/kg (n=245) | 0.14 | 0.66 (0.32, 1.36) |
| Placebo(n=244) | 0.21 | ||
| Study II | CINQAIR 3 mg/kg (n=232) | 0.03 | 0.69 (0.29, 1.65) |
| Placebo (n=232) | 0.05 | ||
| 無作為化された患者 | |||
52週間の治療期間中に肛門腺腫の悪化を経験しなかった患者の割合は、プラセボと比較してシンキアイル3mg/kg群（62％および75％）で高かった。グループ（46％および55％）、研究iおよびiiにおいて、それぞれ。 最初の喘息悪化までの時間は、試験IおよびIIの両方において、cinqair3mg/kgを投与された群では、placeboと比較して有意に長かった。 研究ＩＩも同様の結果を示した。
図1：好酸球表現型を有する重度の喘息患者における最初の喘息増悪までの時間（研究I）
iv id=”4週間に1回投与されたCinqair3mg/kgのFEV1に対する効果を、プラセボと比較して経時的に評価した（表3）。 FEV1は、16週間の肺機能研究における主要なエンドポイントであった：研究III（図2）と研究IV。
研究IIIはまた、低用量、CINQAIR0.3mg/kgを研究し、3mg/kgの用量と比較してFEV1と血中好酸球の減少に有意ではあるが数値的には小さい変化をもたらした。 Cinqairの2用量が研究されたが、CINQAIR3mg/kgが唯一の推奨用量である。
試験IVは、血液好酸球について選択されていないCINQAIR3mg/kg inasthma患者を試験する唯一の試験であった（3-4週間のpriorto投与を測定）;治療効果の関連（すなわち、、第16週におけるFEV1の変化におけるCINQAIRandプラセボとの差）とベースライン血中好酸球は観察されなかった。表3
表3
: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype
| Study | FEV1 Change in mL |
| Study I | 137 (76, 198) |
| Study II | 93 (30, 155) |
| Study III | 160 (60, 259) |
| Study IVa | 76 (-6,158) |
| a Study IV studied asthma patients unselectedfor 血中好酸球 | |
FEV1の改善は、研究IおよびIIのCINQAIRの最初の投与後4週間で観察され、第52週まで維持された。
図2: 好酸球表現型を有する重度の喘息を有するFEV1入院患者におけるベースラインからの平均変化（研究III）
喘息コントロールアンケート-7（acq-7）と喘息生活アンケート（aqlq）の両方の研究i、ii、およびiiで評価されました。 両方の対策のレスポンダー率は、0.5週間以上の閾値として16以上の改善inscoreとして定義されました。