この結果は興味深いものでしたが、スキナーにとっては特に印象的ではありませんでした。 再び、母親または祖母が化学物質に曝されていたラットは、正常な体の大きさを有していた。 “しかし、F3では、人口の50％、男性と女性の両方が肥満を持っていました”とSkinnerは回想しています。 “私たちは言った、”うわー、これは大きな取引のようなものです。'”3

スキナーの考えは、過去数十年にわたって米国の成人の間で肥満率の劇的な上昇になった;現在、アメリカの成人の三分の一以上が肥満である。 「私の推測では、おそらくDDTにさらされていない1950年代に妊娠していた女性はいないでしょう」と彼は言います。 “私たちは肥満の動物を見始めたとき、それはクリックしました。 . . . たぶん、これらの1950年代の暴露は、今日の人間の状況と関係がありました。”

ますます、我々は化学物質への環境曝露が流行の下で認識されていない第三の要因である可能性があることを発見しています。-Leonardo Trasande,
New York University School of Medicine

彼のアイデアは完全に投機的であり、スキナーは先祖の農薬曝露が将来の世代の人間に体重増加を引き起こすという しかし、環境中の化学物質が私たちを肥満の影響を受けやすくするために共謀しているという考えは、牽引力を増しています。 過去10年間で、研究者らは、動物の肥満や細胞レベルでの代謝破壊を引き起こす可能性のある数十の化学物質を特定しました。 また、ヒトにおける観察研究は、環境化学的曝露とより大きな体格指数（BMI）との間の関連性を示唆している。彼らはまだ肥満の流行の主要な原因である、”医学のニューヨーク大学（NYU）学校のレオナルドTrasande氏は述べています。

“これは、食事や身体活動を最小限に抑える 「化学物質への環境曝露が流行の第3の要因であると認識されていない可能性がますます高まっていることがわかりました。”

obesogensの紹介

2000年代初頭、カリフォルニア大学アーバイン校のBruce Blumberg氏は、日本での会議に出席し、船舶の船体上で生物が成長するのを防ぐために海洋塗料に使用される化学物質であるトリブチルスチン（TBT）についての話を聞いた。 Blumbergは内分泌かく乱物質を研究しており、彼のグループはTBTを含む特定の化学物質がステロイドと異種生物受容体と呼ばれる核ホルモン受容体を活性化できるかどうかを検討していました。とりわけ、それは薬物代謝にとって重要です。 プレゼンテーションでは、TBTが魚の性逆転を引き起こす可能性がどのように説明され、BlumbergはTBTが正確に何をしているのか疑問に思った。

Blumbergは、In vitroで核ホルモン受容体のその全体のコレクションにTBTをテストするためにカリフォルニア州に戻って彼のチームに尋ねました。 その結果、この化合物がPpar Γと呼ばれる脂肪酸受容体を活性化することが分かった。4「そのデータを使用する方法は1つしかありません」とBlumberg氏は述べています。 “この受容体は、脂肪細胞の発達のマスターレギュレータです。「研究者らは、TBTが脂肪細胞前駆体を刺激してin vitroで脂肪細胞に分化させることができ、それに曝された生きたカエルが生殖腺の周りに脂肪沈着を発 曝露された動物の子孫の世代もまた、脂肪増加を起こしやすい。

2006年のレビューでは、BlumbergとUC Irvineの同僚Felix Grünは、脂肪の増加に関連するこのような環境化学物質の新しい用語を造語しました。obesogens。5Blumbergの仕事が肥満のそのような物質を巻き込む最初ではなかったが言葉obesogenは重量の規則の厳密なカロリーカロリーの教義に疑問を呈した照会の出現 “それはちょうど人々の注意を引く何かを言うために誰かを取る、”ジェリー Heindel、obesogenの研究を優先するために代理店を推進していた国立環境衛生科学研究所（NIEHS）の “私たちがobesogensと呼んでいるこれらの化学物質があると言われたとき、それは人々の注目を集めました。”肥満へのこれらの新しい環境要因が来るまで、ほとんどの人は肥満がエネルギー不均衡から来たと信じていました: あまりにも多くを食べるか、あまりにも少しを費やす、”De-Kun Li、オークランド、カリフォルニア州のカイザーパーマネンテの疫学者は同意します。 誰も食べ物や運動が体重に不可欠であることを否定していませんが、それらはすべてではありません、と彼は言います。 科学者の小さいが成長している数は今その化学露出を確信している—特に、ホルモン性の細道と混乱それらは—現代、ウエストライン挑戦的な生活様式に直面して肥満に人体を敏感にさせる。

どのようにobesogensの仕事

脂肪因子: Obesogensは、広く調査された殺菌剤のtributyltin(TBT)のようなホルモン性シグナリングを破壊することによって脂肪質の貯蔵および脂肪組織の生産を、頻繁に促進す
完全なインフォグラフィックを参照してください：WEB|PDFLUCY CONKLINNot Blumbergと彼の同僚は、TBTのPPARyの活性化に関する最初の研究を発表した後、内分泌障害の専門家Rob Sargisは、シカゴ大学で代謝性疾患を研究するフェローシップを開始しました。 Sargisはobesogensがまた他のホルモン性の細道を通って機能できるかどうか疑問に思った。 特に、医師は、あまりにも多くのコルチゾール—ストレスに反応するグルココルチコイドホルモン—が、糖尿病、体重増加、さらには肥満を伴うことがあるクッシング症候群と呼ばれる状態を引き起こす可能性があることを長い間知っていました。 環境の内分泌かく乱物質はglucocorticoidシグナリングによって肥満および新陳代謝問題を、余りに引き起こすでしようか。

Sargisと彼の共同研究者は、脂肪細胞培養におけるグルココルチコイドシグナル伝達を妨害する可能性のある化合物のスクリーニングを決定しました。 四つは際立っていた：BPA、フタル酸ジシクロヘキシル（可塑剤）、二つの農薬、エンドリンとトリルフルアニド。 各化合物はグルココルチコイド受容体を活性化し，脂肪細胞分化と脂質蓄積を促進した。6″私たちは何かに乗っていることを知っていました”とSargis氏は言います。 “問題は、分子メカニズムは何だったのですか？”

彼らは、代謝とこのグルコース調節経路を妨害するグルココルチコイドの既知の能力にSargisの関心を与えられたインスリンシグナル伝達で始まりました。 さらなる実験は、トリルフルアニドは、インスリンシグナル伝達カスケードのメンバーをダウンレギュレートすることによって、正常なインスリンシグナリングを詰まっていることを明らかにした。 これにより細胞はホルモンに対して抵抗力があるようになりました。「私たちはこの特定の欠陥を発見しました、それは明白な毒性ではなく、細胞シグナル伝達の特定の破壊であったと私たちに言った」とSargisは言います。 そして今年の初め、Sargisのチームは、tolylfluanidを摂取したマウスがインスリン抵抗性になり、体重と脂肪量を増やしたことを示しました。8

そして、上と上：TBTにさらされたマウスは、肝臓や精巣に脂肪沈着し、体全体に大きな脂肪量で終わります。 これらの効果は、おそらくエピジェネティックなメカニズムを介して、世代を経て永続することができます。
完全なインフォグラフィックを参照してくださ: WEB/PDF©LUCY CONKLINMeanwhile、Blumbergおよび他は内分泌シグナリングのobesogenの中断が脂肪質の貯蔵、脂肪細胞の生産、および全面的な新陳代謝の機能障害にいかに貢献するか 例えば、Blumbergと彼の同僚は、子宮内で内分泌撹乱TBTに曝されたマウスでは、骨髄および脂肪組織由来の間葉系幹細胞は、未処理のマウスの対応する細胞よりもはるかに多くの脂肪細胞になることを示している。 最近では、Blumbergは、露出した動物に高脂肪食を与えると、より速く太ってしまうことを発見しました（結果はまだ公開されていません）。 “彼らは異なったカロリーを処理し、それは私たちが常に考えていたものです。研究者らは、マウスおよびin vitroで、難燃剤（2,2’、4、4′-tetrabrominated diphenyl ether、またはBDE-47）または殺菌剤（triflumizole）への曝露も脂肪組織を嵩上げし、化学物質はTBTのようにPPARy活性化を介 また、他のチームは、プラスチックに使用されるフタル酸塩が、PPARyを活性化することによって、細胞培養および動物における脂肪細胞産生を促進するという証拠を生み出しました。 エストロゲンの模倣物として機能する内分泌かく乱物質はまた肥満に動物をし向けることができます。 エストロゲンの受容器に結合するbpaを、例えば取って下さい。 他のobesogensへの暴露と同様に、妊娠中にマウスに与えられたBPAは、より太った子孫につながる可能性があります。 BPA-Gと呼ばれるBPAの代謝産物は、マウスおよびヒト脂肪細胞前駆体の両方の培養における脂肪細胞分化マーカーの脂質蓄積および発現を引き起こす。

細胞シグナル伝達を妨害することに加えて、いくつかのobesogensは、細胞のDNA上に特定の、長期的なエピジェネティックなマークを残すように見えます。

スキナーは、例えば、DDTに曝されたラットのメチル化プロファイルは、プラスチック化合物に曝されたラットのメチル化プロファイルとは異なることを スキナーはまだそのようなepimutationsの機能的な結果を働いているが、彼らは化学物質によって破壊された経路を識別するための道標として役立つかもしれ そして、より多くの研究は、メチル化署名に基づいて暴露の信頼性の高いバイオマーカーにつながる可能性があり、スキナーは追加します。 「げっ歯類モデルで見つけているものを適用することは、医療にとって重要な進歩になるでしょう。”

ヒトの証拠

暴露制御

in vitroおよび動物モデルにおけるobesogensの影響に関するデータが蓄積されるにつれて、これらの化合物がヒトにどのよ ニューヨーク大学医学部のLeonardo Trasande氏は、「常に不確実性があるだろう」と述べています。 「そして、私たちは人間の生活と政策のあらゆる面で不確実性に対処しています。 問題は、行動するしきい値は何ですか？”

農薬については、米国環境保護庁（EPA）が動物の毒性を測定し、化学物質が制限されるべきか禁止されるべきかを決定するために予想される人間の曝露を推定し、それらの評価に基づいて行動するかなり標準的なプロセスがあります。 しかし、他の化合物の数万人のために、パスはあまり明確ではなく、多くの場合、どこにもつながりません。

来年、農薬、食品、化粧品以外の製品に含まれる化学物質を規制する主要な法律である有毒物質管理法（TSCA）は、40歳の熟した老齢に達するでしょう。 「法律は古く、古くなっています」と、環境防衛基金の主任上級科学者であるRichard Denison氏は述べています。 “それは科学に追いついていません。”

tscaは、ほとんどの化学規制をEPAの手に委ねていますが、ボトルのプラスチックを含む食品添加物や包装は米国食品医薬品局に委ねられています。 法律が1976年に渡されたときに、ある60,000の化学薬品は市場にありました;この頃は、85,000以上があります。 しかし、EPAは1980s.the代理店以来、tscaの下で化学物質を禁止しようとしていないアスベストスを禁止するために働いて十年のより良い部分を費やし、一見1989年に成功した。 しかし1991年に、控訴裁判所はepaがアスベストスを禁止することの利点が費用を上回ることを十分に示していなかったことを宣言する判決を覆した。

EPAはアスベストの承認を得ることができなかったので—知られている発癌物質—それは本質的にその手を投げた。 「その結果、TSCAが通過してから30年半以上の間に、EPAは、tscaインベントリに記載されている元の60,000化学物質のうち200をわずかに超える60,000化学物質の試験を必要とすることができただけであり、TSCAのセクション6権限の下でこれらの化学物質のうち5つだけを規制または禁止しました」とepaの化学安全汚染防止局のJames Jonesは昨年4月に議会で証言しました。 そして、監督の欠如が懸念の原因である、とデニソン氏は述べています。 “私たちは、重大なリスクをもたらすことがわかっている化学物質を制限しようとしていない代理店の数十年を見ています。”米国は現在、epa、米国保健福祉省、および癌研究のための国際機関によって既知のヒト発癌物質として分類されているにもかかわらず、アスベストが完全に禁止されていない唯一の少数の先進国の一つです。しかし、デニソンと他の人はTSCAがすぐに極端な変身を得ることを期待しています。

現在議会にある二つの法案—この記事がプレスに行くように上院で完全な投票を待っている家を通過したものと別のもの—epaは、テストのための化学 しかし、法案は、”EPAは、そのリスク評価を行うことになっている方法を指示していない、”マーク*デュバル、環境法律事務所Beveridgeのプリンシパル&ダイヤモンド “この時点での立法言語は、利用可能な最良の科学で、科学的証拠の重さを決定するためにEPAに多くの裁量を残します。”

EPAは、内分泌かく乱をテストするための明確なプログラムを持っています,最初にほぼ二十年前に概説しましたが、わずか数年前に実装. この夏、EPAのウェブサイトに掲載された52の化学物質の最初の画面のうち、32はin vitroまたは動物で内分泌活性を有することが示された。 機関は、これらの14は安全であることを以前に決定していたが、残りは動物モデルアッセイでさらなる精査の対象となり、より多くのスクリーニングを待 EPAはまた、結果が潜在的な害を指している場合は、より広範な実験が続く最初のin vitroスクリーニングを含むToxCastと呼ばれる化学的安全性を評価するための TSCAの改革が法律になった場合、EPAは最終的にこれらの結果に基づいて行動する必要がある筋肉を持っているかもしれません。

ほとんどのobesogenの研究は、肥満または代謝破壊における化学物質の役割を指摘していますが、アッセイ、暴露用量、およびモデルシステムが異なるため、効果は常に一貫しているとは限りません。 特にBPAは、特に、培養中またはげっ歯類における脂肪細胞前駆体に関する研究が、人々に何が起こるかを確実に予測できるかどうかについて、かなりの議論を扇動している。 新しい化学物質は安全性について試験されていますが、肥満やその他の状態に対する環境物質の影響を調べるための無作為化された対照臨床試験は （右の”露出制御”を参照してください。しかし、obesogensがマウスにあるものと同様のヒトに影響を及ぼす可能性があるという考えを支持する観察研究がある。 数年前、NYUのTrasandeと彼の同僚は、尿中のBPAとBMIのレベルに関する子供の大規模な全国調査からデータを収集しました。 この研究の白人の子供の中で、彼らはより高いBPAレベルが肥満である可能性が高いことと関連していると判断した。9″最も露出していないグループでは、10人に1人が肥満であったのに対し、他のすべてのサンプルでは、五人に1人が肥満であった。 だから効果はかなり大きかった”とTrasande氏は述べています。 （黒人とヒスパニック系の子供たちは、そのような関係を示していませんでした。）

Liはまた、BPAと肥満との間の関係を発見しました。 中国の子供の中で、Liは、尿中のBPAレベルが高いプレティーンの女の子（男の子ではない）が最も重いカテゴリーにある可能性が高いことを発見しました。10″一般的に結果は一貫しています”と彼は言います。 「相関があります。”しかし、BPAはすぐに代謝されるので、一度のおしっこサンプルは人の生涯暴露を明らかにしない、LiとTrasandeは注意してください。 また、これらの研究から、どちらが最初に来たのか、暴露または状態を判断することは不可能です。

他のobesogensの人間のデータはさらに乏しいです。 研究者が研究全体で十分な方法論的一貫性を見つけることができなかったときに、フタル酸塩の肥満への潜在的なリンクに関する研究の系統的11確かに、科学者は、関連する組織中のこれらの物質のいくつかを測定するための良好なアッセイを持っていません。 例えば、1990年代には、R. マサチューセッツ大学アマースト校で甲状腺ホルモンを研究しているThomas Zoellerは、胎児ラットのポリ塩化ビフェニル（PCB）曝露が脳内の甲状腺作用に影響を与 ヒトとラットの甲状腺受容体の同一の構造を考えると、「これらの結果がヒトにとって有用ではないことを示唆するのは非常に素朴です」と彼は言 しかし、彼はそれを証明する方法がありませんでした;人々の脳に入り、甲状腺ホルモンの活動を測定することは不可能です。 そして、血液中のホルモン活性を測定することは、一般的に行われているように、神経破壊を捕捉しません。

よく理解され、関連する作用様式の欠如は、いくつかの化学物質が安全性試験の亀裂を通って落ちる可能性があることを意味し、Zoeller氏は述べていますが、新たに発見されたバイオマーカーに依存する新しいアッセイが問題を解決する可能性があります。 「科学的には、私たちはこれらのことに近づき、それらの答えを見つけることができると思います」と彼は言います。しかし、より良いバイオマーカーが利用可能になったとしても、ヒトの化学物質と肥満との関係に関する良好で長期的なデータを得ることは高価で時間が その結果、obesogenフィールドは、臨床実践と環境政策の周辺に残っています。 “私は臨床肥満医学のコミュニティがこれの多くを、もしあれば、知識持っていることを疑う、”スコットKahan、重量および健康のための国民の中心の重量管理 NIEHSのHeindelは同意します：動物モデルでは、「化学物質が体重を増やし、脂肪を増やすことを示すことができ、そのメカニズムを示すことができます」と彼は言”

医師がレーダーにobesogensを持っていたとしても、患者の曝露を制限または治療するためにできることはほとんどありません。 ある特定の化学薬品は環境の遍在性か持続のためにまたは損傷が何世代も前にされたので避けにくいかもしれません。 Sargisはそれがそれらを研究するすべてのより多くの理由だと言います。

“私たちは絶望し、”物事は消えるつもりはない、私たちはこれらのことを修復することはできません”と言うことができます”とSargis氏は言います。 あるいは、科学者たちは、環境毒素の挑戦に直面することができます健康被害を理解し、それを止める機会として、そして道に沿って新しい生物学を学 “その態度と行かなければならない;さもなければそれは実際に憂鬱になる。”

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