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Mycobutin

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臨床薬理学

Pharmacokinetics

吸収

健康な大人のボランティアに300mgの単一の口頭線量に続いて、rifabutinは375（±267）ng/mL（範囲:375（±267）ng/mL（範囲:375（±267）ng/mL（範囲:375（±267）ng/mL（範囲:375（±267）ng/mL）の平均（±SD）ピーク血しょうレベル（Cmax）の胃腸管から容易に吸収された。141〜1033Ng/Ml）は3.3（±0.9）時間で達成された（Tmax範囲：2〜4時間）。 経口および静脈内投与の両方を受けたHIV陽性患者で評価された絶対的な生物学的利用能は、20％を平均した。 尿中の放射能の総回収は、経口投与されたリファブチン用量の少なくとも53％が胃腸管から吸収されることを示している。 カプセル剤形からのリファブチンの生物学的利用能は、経口溶液と比較して、85％で12健康な成人ボランティアであった。 高脂肪食は、カプセル剤形からの吸収の程度に影響を与えることなく速度を遅くする。 Ｃｍａｘ後の血しょう濃度は明らかな二相性的に減少した。 薬物動態学的用量比例性は、300mgから600mgの用量範囲において、健康な成人ボランティア（クロスオーバーデザイン）および16人の早期症候性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者において、300mgから900mgの用量範囲にわたって確立された。

分布

その高い親油性のために、リファブチンは、分布および細胞内組織の取り込みのための高い傾向を示しています。 静脈内投与に続いて、5人のHIV陽性患者における見かけの定常分布容積（9.3±1.5L/kg）の推定値は、約15倍の総体水を超えた。 血漿中に見られるものよりも実質的に高い細胞内組織レベルは、ラットおよびヒトの両方で観察されている。 12時間で得られた肺-血漿濃度比は、経口投与を受けた外科的患者において約6.5であった。 平均リファブチン定常状態トラフレベル（Cp、minss;24時間投与後）は、HIV陽性患者および健康な成人ボランティアで50から65ng/mLの範囲であった。 薬物の約85％は、0.05〜1μ g/mLの濃度範囲にわたって血漿タンパク質に濃度非依存的に結合される。 結合は腎機能障害または肝機能障害の影響を受けないようである。 リファブチンはゆっくりと45（±17）時間（範囲：16-69時間）の平均末端半減期で、おそらく分布制限の除去のために、七健康な成人ボランティアの血漿から排 複数の投与後のリファブチンの全身レベルは38％減少したが、その末端半減期は変化しなかった。

代謝

同定されている5つの代謝産物のうち、25-O-デサセチルおよび31-ヒドロキシが最も優勢であり、血漿代謝産物を示す。

:それぞれ0.10と0.07の曲線比の下の親領域。 前者は親薬剤と同等の活性を有し、総抗菌活性に最大10％寄与する。

排泄

14C標識リファブチンを用いた健康な成人ボランティアを対象としたマスバランス研究では、経口投与量の53％が主に代謝産物として尿中に排泄されたことが示された。 用量の約30％が糞便中に排泄される。 単回経口投与後の健康な成人ボランティアにおける平均全身クリアランス（CLs/F）は、0.69（±0.32）L/hr/kg（範囲：0.46から1.34L/hr/kg）であった。 未変化薬物の腎および胆道クリアランスは、それぞれCLs/Fに約5％を貢献しています

特別集団における薬物動態

老人

健康なボランティアと比較して、マイコブチンの定常状態の動態は、高齢患者でより可変である（>70年）。

小児

マイコブチンの薬物動態は、18歳未満の被験者では研究されていない。

腎障害

リファブチン（300mg）の処分は、様々な程度の腎機能を有する18人の患者において研究された。 血漿濃度時間曲線（AUC）下の面積は、重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/分以下）を有する患者において約71％増加し、クレアチニンクリアランス（Cr）を有する患者と比較して61-74mL/分である。 軽度から中等度の腎障害（30-61mL/分のCrcl）を有する患者では、AUCは約41％増加した。 重度の腎障害を有する患者では、リファブチン関連の有害事象を注意深く監視する。 毒性が疑われる場合は、Crcl<30mL/分の患者には、リファブチンの投与量の減少が推奨されます（投与量および投与量を参照）。

肝障害

軽度の肝障害は、用量の変更を必要としない。 中等度および重度の肝障害を有する患者におけるリファブチンの薬物動態は知られていない。

HIV感染患者における吸収不良

HIV疾患の進行による胃pHの変化は、hiv陽性患者に使用されるいくつかの薬物（例えば、リファンピン、イソニアジド）の吸収不良と関連している。 （CD4+カウントに基づいて）様々な疾患の重症度を有するAIDS患者からの薬物血清濃度データは、リファブチンの吸収が進行HIV疾患によって影響されないこ

薬物-薬物相互作用

（薬物相互作用も参照）

リファブチンの複数投与は、CYP3Aサブファミリーの肝代謝酵素の誘導に関連している。 リファブチンの優勢な代謝産物（25-desacetylリファブチン:LM565）はまたこの効果に、貢献するかもしれません。 リファブチンによる代謝誘導は、主にＣＹＰ３Ａ酵素によって代謝される同時投与された薬物の血漿濃度の低下を生じる可能性がある。 同様に、CYP3A活性を競合的に阻害する併用薬は、リファブチンの血漿濃度を増加させる可能性がある。

臨床試験

CDC定義のAIDS患者におけるマイコブチン（300mg/日）とプラセボとを比較した二つの無作為化二重盲検臨床試験（研究023および研究027）およびCD4カウント≥200細胞/μ l。 これらの研究は、2/90から2/92までの患者を計上した。 試験023には590人の患者が登録され、試験エントリでのCD4細胞数の中央値は42細胞/μ l（平均61）であった。 研究027では、40細胞/μ lの研究エントリでcd4細胞数の中央値を有する556人の患者が登録された（平均58）。

エンドポイントには以下が含まれていました：

  1. MAC菌血症、Mycobacterium avium complex（MAC）細菌に対して少なくとも一つの血液培養陽性として定義されます。
  2. 臨床的に有意な播種性MAC疾患,以下の一つ以上を含む重篤なMAC感染の兆候または症状を伴うMAC菌血症として定義されます: アルカリホスファターゼの熱、寝汗、厳しさ、減量、悪化の貧血症、および/または上昇。
  3. 生存。
MAC菌血症

マイコブチンを投与された参加者は、プラセボを投与された参加者と同じようにMAC菌血症を発症する可能性が高い三分の一から半分 これらの結果は統計的に有意であった（研究023：p<0.001;研究027：p=0.002）。

研究023では、MAC菌血症の一年間の累積発生率は、治療を意図して、マイコブチンに無作為化された患者で9％、プラセボに無作為化された患者で22％であった。 調査027では、これらの率はマイコブチンおよび偽薬を受け取っている患者のための13%および28%、それぞれでした。

MAC菌血症のほとんどの症例（これらの研究では約90％）は、研究エントリでのCD4カウントが≥100細胞/μ lであった参加者の間で発生しました。

MAC菌血症の大部分の症例（これらの研究では約90％）。 MAC菌血症の発症時の中央値および平均CD4カウントは、それぞれ13細胞/μ lおよび24細胞/μ lであった。 これらの研究は、ＭＡＣ予防を開始する最適な時期を調査しなかった。

臨床的に有意な播種性MAC病

菌血症の発生率の低下に関連して、マイコブチン患者は、発熱、寝汗、体重減少、疲労、腹痛、貧血、肝機能障害を含む播種性MAC病

生存

研究023における一年生存率は、マイコブチンを投与された群で77％、プラセボ群で77％であった。 研究027では、1年生存率は、マイコブチンを投与された群で77％、プラセボ群で70％であった。

これらの差は統計的に有意ではなかった。

微生物学

作用機序

リファブチンは、大腸菌および枯草菌の感受性株ではDNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するが、哺乳類細胞では阻害しない。 大腸菌の耐性株では，リファンピンのようなリファブチンはこの酵素を阻害しなかった。 リファブチンがＭＹＣＯＢＡＣＴＥＲＩＵＭＡＶＩＵＭまたはＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅにおいてＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害するかどうかは知られていない。 アヴィウム錯体（MAC）。

感受性テスト

感受性テスト解釈基準と関連するテスト方法とこの薬のFDAによって認識された品質管理基準に関する具体的な情報については、https://www.fda.gov/STICを参照してください。

In Vitro研究

リファブチンは、HIV陽性およびHIV陰性の人々の両方から単離されたm.avium複合体（MAC）生物に対するin vitro活性を実証している。 遺伝子プローブ技術は、これら二つの生物を同定するために使用することができるが、多くの報告された研究は、これら二つの種を区別しませんでした。 MAC感染したHIV陽性の人々からの分離株の大半はM.aviumであるが、HIV陰性の人々では、MAC分離株の約40％がM.intracellulareである。

ポリソルベート80（Tween80）の有無にかかわらず、ブロスまたは固体培地を用いた様々なin vitro方法論は、抗酸菌種のリファブチンMIC値を決定するために使用され 一般に、ブロス中で決定されたＭＩＣ値は、固体培地を用いた方法で観察されたものよりも数倍低い。 これらのアッセイにおけるＴｗｅｅｎ８ ０の利用は、ＭＩＣ値をさらに低下させることが示されている。しかし、ＭＩＣ値は、寒天ベースの固体培地と比較して、卵ベースのために実質的に高かった。

しかし、ＭＩＣ値は、寒天ベースの固体培地と比較して、卵ベースのため

Hiv陽性の人々から211MAC分離株に対するリファブチン活性は、放射ブロスと寒天希釈法を利用してin vitroで評価しました。 結果は、これらの2つの方法で評価した場合、これらの分離株の78％および82％がそれぞれ≦0.25μ g/mLおよび≦1.0μ g/mLのMIC99値を有することを示した。 リファブチンはまた，マウスマクロファージ細胞培養モデルにおける貪食，ｍ．ａｖｉｕｍ複合体に対して活性であることを示した。

リファブチンは、結核菌の多くの株に対してin vitro活性を有する。 ある研究では、放射ブロス法を利用して、それぞれ米国と台湾からテストされた17と20リファンピン素朴な臨床分離株のそれぞれは、≤0.125μ g/mLのリファブチン濃度に敏感であることが示された。

リファンピンとリファブチンの間の交差抵抗は、結核菌およびm.avium複合体分離株で一般的に観察される。 リファンピンに耐性のある結核菌の分離株はリファブチンに耐性がある可能性が高い。 リファンピシンおよびリファブチンMIC99値m.avium複合体の523分離株に対する寒天希釈法を利用して決定された(Heifets,Leonid B.And Iseman,Michael D.Determination of in vitro sessibility of Mycobacteria to Ansamycin. アム… レスピール牧師 Dis。 1985; 132(3):710–711).

表1Mの感受性。 Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

% of Strains Susceptible/Resistant to Different Concentrations of Rifabutin (μg/mL)
Susceptibility to Rifampin
(μg/mL)		 Number of Strains Susceptible to 0.5 Resistant to 0.5 only Resistant to 1.0 Resistant to 2.0
Susceptible to 1.0 30 100.0 0.0 0.0 0.0
Resistant to 1.0 only 163 88.3 11.7 0.0 0.0
Resistant to 5.0 105 38.0 57.1 2.9 2.0
Resistant to 10.0 225 20.0 50.2 19.6 10.2
TOTAL 523 49.5 36.7 9.0 4.8

M.kansasii、M.gordonaeおよびm.marinumについて、寒天希釈法によって決定された0.5μ g/mL以下のリファブチンin vitro mic99値が報告されている。結果は不明です。

動物毒性学

肝臓の異常（ビリルビンと肝臓の重量の増加）は、体表面積の比較に基づいて、推奨されるヒトの一日用量の0.5、1、および3倍の用量でマウス、ラットおよびサルで発生した。 精巣萎縮は、ヒヒでは体表面積の比較に基づいて推奨されるヒト用量の2倍の用量で、ラットでは体表面積の比較に基づいて推奨されるヒト一日用量の6倍の用量で発生した。