この患者はochronosisを持っていますか？

Alkaptonuric ochronosisは、フェニルアラニンおよびチロシンのフマル酸およびアセト酢酸への代謝を伴うまれな常染色体劣性障害のために蓄積されたホモゲンチン酸の全身症状である。 欠陥は酵素のhomogentisate1,2-dioxygenaseの不足で起因する染色体3q2に地図を描かれる機能突然変異の損失です。

これは、体内の中間ホモゲンチシン酸の異常な蓄積をもたらし、この製品の尿中排泄を増加させる。 この条件と関連付けられる関節炎は野菜オクラに類似している軟骨で沈殿する顔料の暗い色によるochronosisと呼ばれます。

初期症状

初期症状には、幼児期に早くも発生する可能性がありますが、尿が立った後に起こるホモゲンチシン酸酸化による尿の特徴的な黒

全身性合併症は、結合組織における選択的なochronotic色素沈着のために、人生の第三から第四十年までにしばしば明らかである。 一般にリウマチ学の病気を引き起こす複雑であるティッシュのタイプは硝子のcartilege、腱、靭帯および筋肉を含んでいます。

背中の痛み

背中の痛みは、多くの場合、全身の関与の最初の兆候です。 それはしばしば、硬直した鈍い痛みの痛みとして記述されています。 それは年齢20-30には早くも発生する可能性があります。 突然の重度の鋭い痛みは、破裂した髄核から生じる初期症状でもありますが、それほど頻繁ではありません。

姿勢は、胸部後弯症による沈着の影響を受ける可能性があります。 腰神経の前弯症の損失、減らされた背骨の移動性および全高の損失は起こることができます。 頸椎および恥骨結合関節も影響を受ける可能性があります。 仙腸関節およびapophyseal関節は影響を受けません。

Schoberのテストは、腰椎可動性の喪失を反映して陽性であることが多い。 重要な朝のこわばりは、プレゼンテーションの構成要素ではありません。 胸の拡張と呼吸機能が損なわれることがあります。 骨粗しょう症およびosteopeniaはひびと同様、この人口に一般に、あります。

Ochronotic arthropathy

Ochronotic arthropathyは、長年のアルカプトン尿症の症状である。 末梢関節炎の部位は背中の痛みに続き、主に大きな関節を含み、しばしば小さな関節を温存する。 最初の関節炎の徴候は屈曲された位置を支持する動きの苦痛、剛さおよび限られた範囲を含んでいます。 症状は急性であり、関節滲出液および滑膜炎または陰湿であり、体重負荷に痛みを伴う。

身体検査の結果には、痙攣、可動域の喪失、滑膜炎、および関節線の圧痛が含まれる。

身体検査の結果には、痙攣、可動域の喪失、滑膜炎、および関節 最小限の挑発で、関節およびbursal滲出液、ならびに靭帯の涙が生じることがある。

ピロリン酸カルシウム沈着病

ピロリン酸カルシウム沈着病は頻繁にochronotic関節炎と共存しています。

色素沈着の他の部位

沈着の一般的な非関節部位には、呼吸器（鼻、喉頭、気管、気管支を含む）、心臓の心内膜、心臓弁（大動脈弁および僧帽弁の基部およ

尿生殖器閉塞は、腎臓のochronotic結石から発生する可能性があり、前立腺結石が発症する可能性があります。 病気の早い視覚印は耳の耳介、螺旋形、antihelix、甲羅および鼻の翼、また灰色茶色の強膜の変色の暗い色素形成を含んでいます。

鑑別診断

鑑別診断には、

• 外因性ochronosis、最も一般的にはヒドロキシキノン、レゾルシノール、フェノール水銀、ピクリン酸を含む製品による薬剤に起因する非遺伝性疾患プロセスが含まれる。同様の身体検査所見、症状およびx線写真の変化を有することができる変形性関節症。

• 変形性関節症は、変形性関節症と同様の身体検査所見、症状およびx線写真の変化を有することができる。

• 急性プレゼンテーション中の関節リウマチは、小さな関節はしばしば影響を受けませんが。

• ピロリン酸カルシウム沈着症および他の結晶性疾患は、周期的な悪化を伴う黄経症を模倣することができる。このようなヘモクロマトーシスなどの変形性関節症の他の二次的な原因。

• 強直性脊椎炎は、脊髄可動性の喪失、脊椎および大きな関節の損傷と同様に提示するが、ochronosisは仙腸関節を温存することによって異なる。

イメージングは差別化に役立ちます。

どのようなテストを実行しますか？

臨床診断は、早期の変性性関節炎、しばしば耳および尿を含む皮膚の異常な色素沈着の所見によって示唆され、立っていると黒くなる。

診断の最初のステップは、尿中ホモゲンチシン酸排泄（正常<0.01mmol/mmolクレアチニン）を評価することです。 これは、酸化を促進するために尿試料に水酸化ナトリウムを添加することによって、尿有機酸分析によって最初に同定することができる。 診断は、質量分析および/またはガスクロマトグラフィーを用いて、尿中のホモゲンチシン酸>100x normalの上昇を確認することができる。 血漿中のホモゲンチシン酸の測定および定量化（健常者では検出できない）は別の選択肢であるが、試験の基準は確立されていない。

遺伝的評価には、ポリメラーゼ連鎖反応技術によって行われるHGO変異（染色体3q上）のテストが含まれます。 HGO相補的DNAのGenBankアクセッション番号はAF045167であり、タンパク質配列はAA02698である。

イメージング

MRI、CT、超音波の進歩と頻度により、以前のプレゼンテーションと関与の多様性の増加が確認されています。 Mriは、腱障害、靭帯断裂および筋肉の関与が疑われる早期疾患に推奨される。

脊髄疾患

脊髄x線写真は、背中の関与の評価のためのゴールドスタンダードです。 複数の椎間板の石灰化は、ochronosisの特徴的な所見である。 この疾患は、しばしば最初に腰椎に影響を及ぼす。 最も初期に見られた特徴は、椎間板スペースの狭小化を伴う真空ディスク現象である。 その後の変化には、椎間板の骨化、骨増殖症、最終的な崩壊を伴う椎間板の高さの喪失および隣接する椎骨の融合が含まれる。 椎間板の石灰化は、これを他の形態の背中の病気と区別するのに役立ちます。

椎間靭帯の石灰化、syndesmophytes、びらんおよび仙腸炎のような強直性脊椎症に見られる変化は起こらない。

脊椎のMRIは、ディスク脱出の複数のレベルと一般化されたディスク乾燥と一致するT2重み付けイメージング上の均一に顕著な低信号を明らかに

末梢関節疾患

X線写真は、末梢関節炎の評価の最初のステップです。 この所見はしばしば変形性関節症に似ている。 所見には関節腔狭窄および軟骨下硬化症が含まれる。 特に、骨棘はあまり一般的に見られず、これは変形性関節症を区別するのに役立ちます。 軟骨下骨への関節軟骨の全厚のびらんは、進行した症例で起こり得る。 肩およびヒップの介入は見られてosteochondralボディがより厳しいです。

この疾患は、しばしば小さな関節を放射線学的に倹約し、これを関節リウマチと区別する。 腱石灰化および骨化が起こることがある。

骨の健康

骨密度測定が推奨され、腰椎石灰化が骨ミネラル密度を誤って上昇させることに特別な注意が必要です。 代わりに股関節の密度に焦点を当てるか、または手首のような四肢の追加の骨密度測定を要求することは有益であり得る。

臓器症状

心エコー図および心臓CT/MRIは、弁欠損および冠状石灰化をさらに特徴付ける。 超音波は、腎結石および前立腺石灰化を評価するために使用される。

生検

生検は診断に必要ではありません。 非定型症例では，診断と一致する関節鏡所見には，全身性滑膜肥大，関節軟骨および半月板の褐色-黒色の変色，全身性軟骨変性が含まれる。 サンプルは組織学的検査のために送られるべきです。

ochronosisの患者はどのように管理されるべきですか？

非薬物療法管理

ochronotic arthropathyの管理は、痛みを軽減し、可動性を維持し、障害を最小限に抑えることを目的とした変形性関節症の管理と同様で 影響を受けた接合箇所の圧力を減らす非pharmacologic介在から始めなさい。 これはしばしば身体的、職業的および栄養療法を必要とする。 身体力学を改善するための介入のためには、体重減少および罹患した関節の長時間の負荷の回避が推奨される。

緩いボディ取り外しおよび人工関節の取り替えのためのarthroscopyを含む整形外科の介在は共通です。 高度の徴候および頻繁に多数の共同取り替えのために示される両方は要求されます。 セメントとセメントレスの両方のインプラントが使用されます。 腱の破裂は修理することができます。

薬物療法管理

薬理学的介入には、鎮痛薬およびNSAIDが含まれる。 現在、病気の進行を変える薬はありません。

骨粗鬆症および骨減少症は、一般集団に比べてochronosisでより一般的であり、頻繁に評価されるべきである。 調査は骨の転換のより高い率があるためにこの人口を示しました。 限られた試験でのビスホスホネートによる治療は有効であることが証明されていない。 二次的原因の評価と治療は、該当する場合に追求されるべきである。

ホモゲンチシン酸の産生を減少させるための治療は限られている。 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの阻害剤であるニチシノンは、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸をホモゲンチシン酸に変換する酵素であり、ホモゲンチシン酸の尿中排excretionを有意に減少させることが示されている。 Ochronosisの効力を確認する調査は副作用が使用を排除したので肯定的ではなかったです。 それ以上の評価は目の、dermatologicおよび神経学的なことを含む長期投薬、効力および副作用に関して必要です。

低タンパク質、フェニルアラニン、チロシンなどの食事制限が研究されているが、ホモゲンチシン酸産生を減少させるのに有益であることは証明されていない。

ochronosisの患者はどうなりますか？

疫学と病態生理

アルカプトン尿症の発生率は、1:250,000から1:1,000,000人ほど一般的であることが報告されており、高血族性の領域でより一般的である。 条件は人および女性に均等に影響を与えます。 平均余命は正常ですが、罹患率は重要です。 それは染色体3q2にマップされた常染色体劣性遺伝パターンを持っています。 病気の発症につながる同定されたHGO変異の大規模なスペクトルがあります。 40以上の変異は、この遺伝子上の106の114対立遺伝子を含む発見されています。

チロシン分解経路の変化は、最終的にフェニルアラニンのスクシニルアセトンへの変換を含み、第三の中間体はホモゲンチシン酸（腎臓および肝臓によって代謝される）であり、ochronosisの原因となる。 上記の遺伝的変異は、ホモゲンチ酸1,2ジオキシゲナーゼの欠乏による機能変異の喪失をもたらし、分解経路を停止させ、体内のホモゲンチ酸を異常に上昇させる可能性がある。

病態生理に関する理論

ホモゲンチシン酸上昇が色素形成、組織沈着およびその後の疾患ochronosisにつながる正確なメカニズムによって解明されて 関節疾患の病態生理に関する理論は次のとおりです:

• ホモゲンチシン酸は化学的刺激剤であるか、または構造および生化学的シグナル伝達を変化させることができることである。

• ホモゲンチシン酸は、ホモゲンチシン酸ポリフェノールオキシダーゼを介して副生成物の酢酸ベンゾキノンに酸化される。 従ってBenzoquinoneのアセテートは十字連結を変える結合組織に結束を形作るかもしれ組織の損傷を作成します。

• ホモゲンチシン酸の酸化は、炎症を誘発する可能性のあるフリーラジカル形成をもたらす。

• 架橋に必要な軟骨酵素であるリシルヒドロキシラーゼの活性低下が観察されているが、その役割とメカニズムは知られていない。また、ホモゲンチシン酸の蓄積は腎機能に反比例することが知られており、これは悪化因子である。

  色素沈着

  組織への色素沈着は、主に膝、腰および肩を含む大きな関節で、関節症を引き起こす。 影響を受けた個人の小さい接合箇所に顔料の沈殿の病理学証拠がありますが、手、手首またはフィートで臨床介入はより少なく共通です。 沈着が関節軟骨で起こると、それは弱く、脆くなり、壊れ、断片化または破裂する可能性がある。

  これらの部分は、慢性炎症、変性、および変形性関節症を特徴とする非特異的な炎症性滑膜炎を誘発する滑膜に埋め込むことができる。

  “破片”は滑膜のサンプルで頻繁に目に見え、黒い肥大性のsynoviumの大きい沈殿結果です。 股関節および膝を含む滑膜関節の関節軟骨は黒く、非常に脆くなる可能性があります。 腱および筋肉はティッシュの内でそして隣接した構造で沈殿させるochronotic顔料による厚くなり、引き裂き、そして破裂します。

  顕微鏡的には、滑膜におけるochronosisの診断的特徴は、ochronotic軟骨の”破片”の存在である。 電子顕微鏡下では，この軟骨は滑膜内層細胞およびマクロファージに電子密度の高いｏｃｈｒｏｎｏｔｉｃ色素の膜結合か粒を有する。 付加的な調査結果は顔料の沈殿の後のarticular表面で細動を含んでいます。

  色素は、関節の硝子軟骨に見られるように、ムコ多糖類に囲まれた線維性コラーゲンに対して親和性を有する。 色素はまた、変性した結合組織の領域に沈着する。 リンパ球浸潤，滑膜軟骨化生，滑膜内層細胞の過形成，滑膜ポリープが見られる。

  脊椎および骨損傷

  脊椎は、脊椎関節症を引き起こす沈着の一般的な部位である。 椎間板は色素を蓄積し、これは周囲の軟骨を弱め、椎間板ヘルニアを可能にする。 輪線維症および髄核はochronoticになり、髄核は骨化するか、または破裂するかもしれません。 椎骨骨棘形成が一般的である。 椎間板は退化し、隣接する椎体の強直症が起こり得る。 ディスクの高さの損失は一般的です。

  骨代謝はochronosisで変更され、加速された骨の損失が見られます。 再吸収のバイオマーカーである1型コラーゲンのN-テロペプチドの尿中排excretionは、一般的に上昇している。 さらに、酸化されたホモゲンチシン酸から形成されたポリマーは、骨マトリックス損傷、骨細胞生存率およびコラーゲン架橋障害に寄与する可能性がある。

  その他の重要な問題

  心臓の関与は、多くの場合、大動脈弁および僧帽弁沈着物を伴って、50歳以上の後に起こり、大動脈狭窄および冠動脈石灰化 皮膚症状は、真皮および汗腺の両方で起こる。 変色の最も一般的なサイトは、耳の尖頭である。 全体的に、皮は太陽によって露出される区域と汗腺がある地域で頻繁により顕著な色のスレートの青に灰色を、回します。 目の複雑化は強膜、角膜、結膜、足根の版および瞼を含む目の外の構造に顔料の沈殿を含んでいます。 これは重大な視覚障害につながるものではありません。

  尿生殖路は腎結石に影響を受ける可能性があり、頻度は低いが膀胱結石である。 前立腺沈着は石の形成で起こる。

  ochronosisからの長期障害は、主に心臓および関節炎の病因によるものである。

  薬理学的考察

  欠けている酵素、ホモゲンチシン酸オキシダーゼを置き換えるために、遺伝子治療または外因性治療において将来の研究が必

  どのようにチームケアを活用するには？

  専門相談

  専門相談には、次のものがあります: 関節置換術のための整形外科手術、椎間板疾患および可能な融合のための脳神経外科、心臓病、遺伝学および遺伝カウンセリング、泌尿器科および眼科

  セラピスト

  日常生活支援の強化、バランス、および活動のための物理的および作業療法。

  意思決定を通知するための臨床診療ガイドラインはありますか？

  いいえ。証拠とは何ですか？

  Bayindir、P、Ovali、GY、Pabuscu、Y、Temiz、C、Duruoz、T.”後期段階のOchronosisにおける腰椎の放射線学的特徴”。 クリニーク-リウマトール vol. 25. 2006. 588-590頁。 （Ochronosisの患者のx線CTおよびMRIの遅い腰神経脊柱の所見を検査する症例報告。）

  Phornphutkul、C、Introne、WJ、Perry、MB、Bernardinini、I、Murphey、MD、Fitzpatrick、DL。 “アルカプトン尿症の自然史”。 N Engl J Med. vol. 347. 2111-21 （臓器および関節の関与、症状、および治療を評価するアルカプトン尿症患者58人の研究。 さらに、チロシン分解経路および疾患の遺伝的基礎をレビューする。）

  Zatkova、A、Chmelikova、A、Polakova、H、Ferakova、E、Kadasi、L。 “アルカプトン尿症を引き起こす五つのHGO遺伝子変異のための迅速な検出方法”。 クリン-ジュネット vol. 63. 145-9 （高い有病率の人口の遺伝子検査方法そして突然変異の検討。）

  Aliberti、G、Pulignano、I、Schiappoli、A、Minisola、S、Romagoli、E、Proietta、M.”ochronotic患者における骨代謝”。 J Int Med. vol. 254. 296-300頁。

  Aliberti,G,Pulignano,I,Pisani,D,March,RM,Del Porto,F,Proietta,M.”Ochronotic osteoporosisしょう症患者におけるビスホスホネート治療”. クリニーク-リウマトール vol. 26. 2007. 729-735頁。 （両方ともこの人口のbisphosphonate療法に病態生理学そして障壁を探検して下さい。）

  Keller,J,Macaulay,W,Nercessian,O,Jaffi,I.”ochronosisにおける新しい開発：文献のレビュー”。 リウマトール-イント… vol. 25. 2005. 81-85頁。 （遺伝学、病態生理学、および治療オプションの詳細なレビュー。）

  ゲインズ、J.”アルカプトン尿クロノーシスの病理学”。 ハム-パトル vol. 20. 1989. 昭和40年6月に廃止された。 （Ｏｃｈｒｏｎｏｓｉｓの影響を受けたすべての臓器系の病理学的所見の概要を六つの症例に基づいて説明した。)

  ジェンキンス,J. “結合組織に影響を与える代謝の先天性のエラー”。 リウマチの秘密。 2002. 401-409頁。 （Ochronosisの関節症状の簡潔なレビュー。)

  Suwannarat,P,O’Brien,K,Perry,MB,Sebring,N,Bernardini,I,Kaiser-Kupfer,MI. “アルカプトン尿症患者におけるニチシノンの使用”。 臨床的および実験的代謝。 vol. 54. 719-728頁。 （3-4か月の期間にわたるnitisinoneの安全そして効力を評価した小さい開いたラベルの調査。 それは尿HGAのレベルおよび少数の副作用の改善を示したので未来の調査のために基礎として使用できます。）

  オブライエン、WM。 “Alkaptonuria、ochronosisおよびochronotic arthropathyの生化学的、病理学的および臨床的側面”。 Am J Med.. vol. 34. 1963. 813-9 （Ochronosisに関する精液の論文の一つ、関節の関与、症状の発症、身体検査およびx線所見のための163例を比較する。）

  シューマッハ、RH、ホールズワース、DE。 “Ochronotic Arthropathy. I.臨床病理学的研究”。 関節炎およびリューマチのセミナー。 vol. vol. 6. 1977. 207-245頁。 （7例の症状と病理をレビューする独創的な論文。)