警告

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注意事項

臓器系毒性

Otrexup PFSは、知識と経験が代謝拮抗剤療法の使用を含む医師によってのみ使用されるべきである。 重大な毒性反応（致命的な可能性がある）の可能性があるため、Otrexup PFSは、他の形態の治療に十分に反応しない重度の、反抗的で無効な疾患を有する乾癬また

悪性腫瘍、乾癬、および関節リウマチの治療にメトトレキサートを使用することにより死亡が報告されている。 患者は骨髄、レバー、肺および腎臓の毒性のために密接に監視されるべきです。 Otrexup PFSに深刻な毒性のための潜在性があります。 毒性作用は、用量または投与の頻度に頻度および重症度に関連し得るが、すべての用量で見られてきた。 彼らは治療中にいつでも発生する可能性があるので、Otrexup PFSの患者に密接に従うことが必要です。 ほとんどの有害反応は、早期に検出された場合には可逆的である。 このような反応が起こると、薬物の投与量を減らすか、または中止し、適切な是正措置を講じる必要があります。 必要に応じて、これには、ロイコボリンカルシウムの使用および/または高フラックス透析器を用いた急性の断続的な血液透析が含まれ得る。 Otrexup PFS療法が再導入される場合は、薬物のさらなる必要性と毒性の再発の可能性に関する注意力の増加を十分に考慮して、慎重に実施すべきである。 メトトレキサートの臨床薬理学は、高齢者ではよく研究されていない。 この集団の減少された肝臓および腎臓機能、また減らされたfolateの店が原因で、比較的低い線量は考慮されるべきでありこれらの患者は毒性の早い印

胃腸

下痢および潰瘍性口内炎は治療の中断を必要とする：そうでなければ、出血性腸炎および腸穿孔による死亡が起こることがある。

嘔吐、下痢、または口内炎が発生し、脱水を引き起こす可能性がある場合は、回復が起こるまでOtrexup PFSを中止する必要があります。 Otrexup PFSは、消化性潰瘍疾患または潰瘍性大腸炎の存在下では細心の注意を払って使用する必要があります。

予期せず重度の（時には致命的な）胃腸毒性が報告されており、メトトレキサート（通常は高用量）といくつかの非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）の併用投与が報告されている。Otrexup PFSは、造血を抑制し、貧血、再生不良性貧血、汎血球減少症、白血球減少症、好中球減少症、および/または血小板減少症を引き起こす可能性があります。

血液学的

Otrexup PFSは、造血を抑制し、貧血、再生不良性貧血、汎血球減少症、白血球減少症、好中球減少症、および/または血小板減少症を引き起こします。 既存の造血障害を有する患者では、Otrexup PFSは注意して使用すべきである。 関節リウマチ（n=128）におけるメトトレキサートの別の製剤で実施された対照臨床試験では、白血球減少症（WBC<3000/mm3）は2人の患者で見られ、血小板減少症（血小板<100,000/mm3）は6人の患者で見られ、汎血球減少症は2人の患者で見られた。

血球数が大幅に低下した場合は、直ちにOtrexup PFSを停止する必要があります。 深遠な顆粒球減少症および発熱を有する患者は直ちに評価されるべきであり、通常は非経口広域抗生物質療法を必要とする。

予想外に重度の（時には致命的な）骨髄抑制および再生不良性貧血は、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）と一緒にメトトレキサート（通常は高用量で）Otrexup PFSは、急性（トランスアミナーゼの上昇）および慢性（線維症および肝硬変）の肝毒性の可能性を有する。

肝臓

Otrexup PFSは、急性（トランスアミナーゼの上昇）および慢性（線維症および肝硬変）の肝毒性の可能性を有する。 慢性毒性は潜在的に致命的です;それは延長された使用の後で（一般に2年または多く）そして少なくとも1.5グラムの総線量の後で一般に起こりま 乾癬患者の研究では、肝毒性は総累積用量の関数であると思われ、アルコール依存症、肥満、糖尿病および高齢によって増強されるようであった。 正確な発生率は決定されておらず、病変の進行率および可逆性は知られていない。 既存の肝障害または肝機能障害の存在下では、特別な注意が示される。

乾癬では、血清アルブミンを含む肝機能検査は、投与前に定期的に実施されるべきであるが、線維症または肝硬変の発症に直面してはしばしば正常である。 これらの病変は生検によってのみ検出可能であり得る。 通常の推奨は、1）治療前または治療開始直後（2-4ヶ月）、2）1.5グラムの総累積用量、および3）各追加の1.0-1.5グラムの後に肝生検を得ることである。 中等度の線維症または任意の肝硬変は、通常、薬物の中止をもたらす;軽度の線維症は、通常、6ヶ月で繰り返し生検を示唆している。

脂肪の変化や低悪性度の門脈炎症などの軽度の組織学的所見は、比較的一般的な前治療法である。 これらの軽度の変化は、通常、Otrexup PFS療法を回避または中止する理由ではありませんが、この薬は注意して使用する必要があります。

関節リウマチでは、メトトレキサートの最初の使用時の年齢および治療期間は、肝毒性の危険因子として報告されている;乾癬で観察されたものと同様の他の危険因子は、関節リウマチに存在する可能性があるが、これまでに確認されていない。 肝機能検査における持続的な異常は、この集団における線維症または肝硬変の出現に先行する可能性がある。 治療前および治療中（少なくとも1.5gの累積用量後）の両方で肝臓生検を有する217人の関節リウマチ患者および治療中にのみ生検を有する714人の患者に報告された経験がある。 線維症の64(7%)ケースおよび肝硬変の1(0.1%)ケースがあります。 線維症の64例のうち、60は軽度とみなされた。 レチクリン染色は早期線維症に対してより敏感であり、その使用はこれらの数値を増加させる可能性がある。 さらに長い使用がこれらのリスクを増加させるかどうかは不明です。

肝機能検査は、関節リウマチのためのOtrexup PFSを受けている患者では、4-8週間間隔でベースラインで行う必要があります。 前処理のレバーバイオプシーは余分なアルコール消費、あくまで異常なベースライン肝機能テスト価値または慢性の肝炎またはCの伝染の歴史の患者のた 治療中、肝機能検査異常が持続している場合、または血清アルブミンが正常範囲以下に減少している場合（よく制御された関節リウマチの設定で）、肝生検肝生検の結果が軽度の変化（Roenigk、グレードI、II、IIIa）を示す場合、Otrexup PFSを継続し、上記の推奨に従って患者を監視することができます。

肝生検の結果が軽度の変化（Roenigk、グレードI、II、IIIa） Otrexup PFSは、永続的に異常な肝機能検査を示し、肝生検を拒否する患者、または肝生検が中等度から重度の変化（RoenigkグレードIIIbまたはIV）を示す患者では中止すべきで

感染または免疫状態

Otrexup PFSは、活発な感染の存在下では細心の注意を払って使用すべきであり、免疫不全症候群の明白なまたは実験室の証拠を有する患者には禁忌である。

免疫は、Otrexup PFS療法中に投与された場合、無効である可能性があります。

生ウイルスワクチンによる予防接種は一般的に推奨されていません。 メトトレキサート療法を受けている患者における天然痘予防接種後の播種性ワクシニア感染の報告があった。 低ガンマグロブリン血症はまれに報告されている。

潜在的に致命的な日和見感染症、特にPneumocystis jiroveci肺炎は、Otrexup PFS療法で発生する可能性があります。 患者が肺症状を呈する場合、Pneumocystis jiroveci肺炎の可能性を考慮する必要があります。

Neurologic

頭蓋脊髄照射を受けた患者にメトトレキサートを静脈内投与した後の白質脳症の報告があった。 重篤な神経毒性は、しばしば一般化または焦点発作として明らかに、中間用量静脈内メトトレキサート（1gm/m2）で治療された急性リンパ芽球性白血病の小児患者の間で予期せず増加した頻度で報告されている。 症候性の患者は、一般的に画像診断研究上の白質脳症および/または微小血管症石灰化を有することが認められた。 慢性白質脳症は、頭蓋照射なしでもロイコボリン救助で高用量のメトトレキサートを繰り返し投与した患者においても報告されている。

メトトレキサートの中止は、必ずしも完全な回復をもたらすとは限らない。 高用量レジメンで治療された患者では、一過性の急性神経学的症候群が観察されている。 この脳卒中様脳症の症状には、混乱、片麻痺、一過性失明、発作および昏睡が含まれ得る。 正確な原因は不明です。 メトトレキサートの髄腔内使用後、発生する可能性のある中枢神経系毒性は、頭痛、背中の痛み、nuchal剛性、発熱などの症状によって現れる急性化学的くも膜炎に; 一つ以上の脊髄神経根との関与に関連する麻痺/対麻痺によって特徴付けられる亜急性骨髄症;混乱、過敏性、傾眠、運動失調、認知症、発作および昏睡によ この状態は進行性であり、致命的でさえあり得る。

肺

急性または慢性間質性肺炎を含むメトトレキサート誘発性肺疾患は、治療中にいつでも急性に発生する可能性があり、低用量で報告されている潜在的に危険な病変である。 それは必ずしも完全に可逆的ではなく、死亡者が報告されている。

Otrexup PFS治療中に発生する肺症状（特に乾燥した非生産的な咳）または非特異的な肺炎は、潜在的に危険な病変を示し、治療の中断および慎重な調査を必 臨床的には異なるが，メトトレキサート誘発肺疾患を有する典型的な患者は，発熱，咳，呼吸困難，低酸素血症，および胸部Ｘ線上の浸潤を示す；感染（肺炎を含む）を除外する必要がある。 この病変は、すべての用量で起こり得る。Otrexup PFSは、急性腎不全につながる可能性のある腎障害を引き起こす可能性があります。

腎臓

Otrexup PFSは、急性腎不全につながる可能性のあ 骨肉腫の治療に使用されるメトトレキサートの高用量は、急性腎不全につながる腎損傷を引き起こす可能性があります。 腎毒性は、主に腎尿細管におけるメトトレキサートおよび7-ヒドロキシメトトレキサートの沈殿によるものである。 十分な水和、尿のアルカリ化および血清のメトトレキサートおよびクレアチニンのレベルの測定を含む腎機能への周到な注意は安全な管理のために

皮膚

毒性表皮壊死症、スティーブンス-

ジョンソン症候群、剥離性皮膚炎、皮膚壊死、および多形性紅斑を含む重度の、時には致命的な皮膚学的反応が、経口、筋肉内、静脈内、または髄腔内メトトレキサート投与の数日以内に小児および成人で報告されている。 腫瘍性疾患および非腫瘍性疾患を有する患者におけるメトトレキサートの単一または複数の低、中間、または高用量の後に反応が認められた。

乾癬の病変は、紫外線に付随する暴露によって悪化する可能性がある。

放射線皮膚炎および日焼けは、メトトレキサートの使用によって”リコール”されることがある。

その他の注意事項

Otrexup PFSは、衰弱の存在下では細心の注意を払って使用する必要があります。

メトトレキサートは、第三の空間区画（例えば、胸水または腹水）からゆっくりと出る。 これは延長された末端血しょう半減期および予想外の毒性で起因します。 重要な第3スペース蓄積の患者では、処置の前に液体を避難させ、血しょうメトトレキサートのレベルを監視することは勧められます。

胚-胎児毒性

メトトレキサートは、胎児死亡および/または先天性異常を引き起こすことが報告されている。 したがって、Otrexup PFSは、利点が考慮されたリスクを上回ると期待できるという明確な医学的証拠がない限り、出産可能性のある女性には推奨されません。 Otrexup PFSは、乾癬または関節リウマチの妊婦には禁忌である。

妊娠可能性のある女性は、妊娠が除外されるまでOtrexup PFSで開始すべきではなく、治療を受けている間に妊娠した場合の胎児への深刻なリスクにつ Otrexup PFS療法の間に概念を避けるために適切なステップは取られるべきです。 どちらかのパートナーがOtrexup PFSを受け取っていれば妊娠は避けるべきです;男性の患者のための療法の後の最低三ヶ月間、および女性の患者のための療法の後の少

生殖への影響

メトトレキサートは、治療の中止中および中止後の短期間、ヒトにおける不妊、精子減少症および月経機能不全の障害を引き起こ

生殖の影響のリスクは、Otrexup PFSを服用している男性と女性の両方の患者と議論する必要があります。

実験室試験

Otrexup PFS療法を受けている患者は、毒性作用が速やかに検出されるように注意深く監視する必要があります。 ベースライン評価には、差動および血小板数、肝酵素、腎機能検査および胸部X線を伴う完全な血球数が含まれるべきである。

治療中は、これらのパラメータのモニタリングが推奨されます：少なくとも毎月の血液学、腎機能および肝機能は1-2ヶ月ごとに行われます。

初期または変化する用量の間、またはメトトレキサート血中濃度の上昇リスクの増加（例えば、脱水）の期間中に、より頻繁なモニタリングも示され得る。

肝機能検査

一過性肝機能検査異常は、メトトレキサート投与後に頻繁に観察され、通常、メトトレキサート療法の変更の原因ではありません。 永続的な肝機能検査異常、および/または血清アルブミンの低下は、重篤な肝毒性の指標であり、評価を必要とする可能性がある。

乾癬患者では、肝機能異常検査と線維症または肝硬変との関係は確立されていない。 肝機能検査における持続的な異常は、慢性関節リウマチ集団における線維症または肝硬変の出現に先行する可能性がある。

肺機能検査

メトトレキサート誘発性肺疾患が疑われる場合、特にベースライン測定が利用可能な場合、肺機能検査が有用であり得る。

不適切な投与によるリスク

医師と薬剤師の両方が、Otrexup PFSが毎週投与され、誤った毎日の使用が致命的な毒性につながっていることを患者に

腎機能障害、腹水、または胸水を有する患者

メトトレキサート除去は、腎機能障害、腹水、または胸水を有する患者で減少する。 そのような患者は、毒性のために特に注意深い監視を必要とし、用量の減少または場合によっては、Otrexup PFS投与の中止を必要とする。

めまいや疲労

めまいや疲労などの副作用は、機械を運転または操作する能力に影響を与える可能性があります。

悪性リンパ腫

非ホジキンリンパ腫および他の腫瘍は、低用量の経口メトトレキサートを受けている患者で報告されている。 しかし、低用量の経口メトトレキサートによる治療中に悪性リンパ腫が発生し、メトトレキサートの離脱後に完全に退行し、積極的な抗リンパ腫治療を必要としない例があった。 最初にOtrexup PFSを中止し、リンパ腫が退行しない場合は、適切な治療を開始する必要があります。

腫瘍溶解症候群

他の細胞傷害性薬物と同様に、メトトレキサートは、急速に成長している腫瘍を有する患者において”腫瘍溶解症候群”を誘発

併用放射線療法

メトトレキサートは、放射線療法と同時に与えられ、軟部組織壊死および骨壊死のリスクを増加させる可能性がある。

患者カウンセリング情報

FDA承認の患者ラベリング（患者情報および使用説明書）を参照してください

臓器毒性のリスク

胃腸、血液、肝臓、感染症、神経学的、肺、腎臓および皮膚を含む臓器毒性のリスク、ならびに医療提供者に連絡すべき可能性のある徴候および症状を患者に知らせる。 毒性を監視するための定期的な実験室試験を含む、密接なフォローアップの必要性を患者に助言する。

適切な投与と投与の重要性

医師と薬剤師の両方が、推奨用量が毎週取られ、推奨用量の誤った毎日の使用が致命的な毒性につながっていることを患者に強調すべきである。

Otrexup PFSは、医師の指導と監督の下での使用を意図しています。 彼らは医療専門家からの訓練を受けるまで、患者は自己投与すべきではありません。 Otrexup PFSを投与する患者または介護者の能力を評価する必要があります。 トレーナー装置は訓練の為に利用できる。

患者は、腹部または大腿部の投与部位を使用するように指示されるべきである。 投与は、臍の2インチ以内に行うべきではない。 Otrexup PFSの使用説明書に記載されているように、腕または身体の他の領域にOtrexup pfsを投与しないように患者に指示します。

妊娠と生殖のリスク

Otrexup PFSは胎児の害を引き起こす可能性があり、妊娠中は禁忌であることを患者に助言する。 妊娠が除外されるまでOtrexup PFSを開始すべきではないことを出産の可能性の女性に助言します。 女性は処置を経ている間妊娠するようになれば胎児に深刻な危険で十分に助言されるべきです。 妊娠している疑いがある場合は、患者に医師に連絡するように通知します。

いずれかのパートナーがOtrexup PFSを受けている場合は、妊娠を避けるべきであることを患者に助言する。

Otrexup PFSを服用している男性と女性の両方の患者との生殖への影響のリスクについて議論する。

メトトレキサートは、治療の中止中および短期間、不妊、精子減少症および月経機能不全の障害を引き起こすことが報告されていることを患者に知

授乳中の母親

Otrexup PFSが授乳中の母親に禁忌であることを患者に知らせる。

機械を運転または操作する能力

めまいや疲労などの有害反応が機械を運転または操作する能力に影響を与える可能性があることを

適切な保管と廃棄

Otrexup PFSを20°Cから25°C（68°Fから77°F）の間で保管し、光から保護するように患者に助言します（使用時までカートンに入れておく）

シャープ処分容器の使用を含む、使用後の適切な処分の必要性を患者および介護者に知らせる。

非臨床毒性学

発癌、変異誘発、不妊治療の障害

メトトレキサートは、決定的な結果と発癌性の可能性のための動物研究の数で評価され メトトレキサートが動物の体細胞およびヒト骨髄細胞に染色体損傷を引き起こすという証拠があるが、臨床的意義は不明のままである。

データは、妊娠とヒトの不妊治療のリスクに関する利用可能です。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリX

メトトレキサートは、ヒトにおける胚毒性、胎児死亡、先天性異常、および中絶を引き起こ

授乳中の母親

授乳中の乳児におけるメトトレキサートからの重篤な副作用の可能性があるため、メトトレキサートは授乳中の母親には禁忌 したがって、母親に対する薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。

メトトレキサートは、ヒトの母乳中に検出されています。 到達した血漿濃度比に対する最高の母乳は0.08：1であった。

小児使用

Otrexup PFSを含むメトトレキサートの安全性および有効性は、乾癬を有する小児患者において確立されていない。

Otrexup PFSの安全性と有効性は、腫瘍性疾患を有する小児患者において確立されていない。

メトトレキサートの安全性および有効性は、多関節性若年性特発性関節炎を有する小児患者において確立されている。

小児および青年におけるメトトレキサートの使用を評価する公開された臨床研究（すなわち、pJIAを有する患者2-16歳）は、関節リウマチを有する成人で観察されたものに匹敵する安全性を示した。Otrexup PFSには防腐剤は含まれていません。

但し、防腐剤のベンジルアルコールを含んでいるmethotrexateの注射可能な公式は新生児の使用のために推薦されません。 防腐剤ベンジルアルコールを含む静脈内溶液を投与した後、新生児（生後1ヶ月未満の小児）に致命的な「あえぎ症候群」が報告されている。 症状には、あえぎ呼吸、低血圧、徐脈、および心血管崩壊の顕著な発症が含まれる。

急性リンパ芽球性白血病の小児患者では、中間用量のメトトレキセート静脈内（1gm/m2）で治療された急性リンパ芽球性白血病の小児患者では、一般的な発作または限局性発作として頻繁に現れる重篤な神経毒性が予想外に増加していることが報告されている。

高齢者の使用

メトトレキサートの臨床研究には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数 一般に、高齢患者の用量選択は、この集団における肝および腎機能の低下、葉酸貯蔵の減少、付随する疾患または他の薬物療法（すなわち、腎機能、メトトレキセートまたは葉酸代謝を妨害する）の頻度の増加を反映して慎重でなければならない。 腎機能の低下は有害反応の増加と関連しており、血清クレアチニン測定は高齢者の腎機能を推定する以上の可能性があるため、より正確な方法（すなわち、クレアチニンクリアランス）を考慮すべきである。 血清メトトレキサートレベルも有用であり得る。 高齢の患者は、肝臓、骨髄および腎毒性の初期徴候について注意深く監視されるべきである。 慢性的な使用状況では、葉酸の補給によって特定の毒性が減少する可能性があります。 市販後の経験は、骨髄抑制、血小板減少症、および肺炎の発生が年齢とともに増加する可能性があることを示唆している。

生殖可能性のある女性および男性

Otrexup PFSは、妊娠可能性のある女性には推奨されていません。 妊娠可能性のある女性は、妊娠が除外されるまでメトトレキサートで開始すべきではなく、治療を受けている間に妊娠した場合、胎児への深刻なリス

Otrexup PFS療法中に受胎を避けるために適切な措置を講じる必要があります。 いずれかのパートナーがメトトレキサートを受けている場合は、男性患者の治療後に最低三ヶ月間、女性患者の治療後に少なくとも一つの排卵周期の間

メトトレキサートは、治療の中止中および中止後の短期間、ヒトにおける不妊、精子減少症および月経機能不全の障害を引き起こすことが報告されて

腎機能障害

メトトレキサートの除去は、腎機能障害を有する患者で減少する。 そのような患者は、毒性のために特に注意深い監視を必要とし、用量の減少または場合によっては、Otrexup PFS投与の中止を必要とする。

肝障害

メトトレキサートの薬物動態に対する肝障害の影響は研究されていない。 Otrexup PFSは、アルコール性肝疾患または他の慢性肝疾患の患者には禁忌である。 肥満、糖尿病、肝臓の線維症または脂肪性肝炎の患者はメトトレキサートに二次肝臓の傷害および線維症のための高められた危険にあり密接に監視さ