palbociclibに対する耐性

palbociclibに対するFDAおよびEMAの承認は、無増悪生存率（PFS）に関する臨床試験の結果に左右されます。 しかし、データは有望であることが証明されているが（研究は、さらなる臨床試験を経て、統計的有意性を示すことができるはずである有意しきい値に非常に近いp値を有していた）、現在のところ、palbociclibを服用することにおける全生存率（OS）において有意な改善が示されていない。 例えば、PALOMA-2試験では、palbociclibおよびletrozoleで治療された患者の70％以上が40ヶ月までに進行した。 これは最終的に健康の経済分析が費用効果が大きい薬剤であるとpalbociclibを見つけなかったので薬剤の全面的な通風管を世界的に妨げました。

De novo resistanceEdit

研究は、cdk4/6からRb経路の上流および下流の両方の様々な標的を関与させるためにpalbociclibに対するde novo耐性を発見しました。 研究は、転写因子Ｅ２Ｆ２の過剰発現が、Ｒｂ単独（ＣＤＫ４／６の直接下流標的）の単なる喪失よりも、ＣＤＫ４／６阻害に対する耐性を促進することができることを示 また、パルボシクリブは、乳癌細胞がサイクリンE1またはE2、およびBrk（乳房腫瘍関連キナーゼ）を過剰発現する患者においてはあまり効果的ではないこ Brkは乳癌の60%で過剰発現され、拡大がP27蛋白質のY88の高められたリン酸化をもたらす、またサイクリンDおよびCDK4活動を高め、それにより癌細胞をpalbociclibに対してより抵抗力があるさせる細胞内のキナーゼです。

最近の研究では、CDK4/6-Rb軸とは完全に無関係な経路の変異もpalbociclibに対する耐性に関与していることも発見されています。

最近の研究では、CDK4/6-Rb軸 FAT1腫瘍抑制剤の損失は、カバ経路、腫瘍抑制剤として機能することが知られているシグナル伝達経路を介してCDK4/6阻害剤に対する耐性を促進す 以前は、FAT1は推定腫瘍抑制剤および癌遺伝子として注目されていましたが、これまでに明示的に抵抗性にリンクされたことはありませんでした。 チームは、FAT1抑制細胞がin vivoで乳癌細胞の増殖をブロックするためにCDK4/6阻害剤の有意に高用量を必要とすることを発見しました。

内分泌療法による耐性edit

Palbociclibは現在、HR+、HER2-転移性乳がん細胞で示されています。 CDK4/6阻害は内分泌療法標的の直接下流に作用するので、ホルモン療法の患者の進行の結果として交差療法抵抗性がある可能性があると主張する しかし、一般に、内分泌抵抗性腫瘍はCDK4/6阻害に対する感受性を維持することができ、特にパルボシクリブと内分泌療法との併用療法を受けた患者では成功していることが研究によって見出されている。 例えば、パルボシクリブおよびフルベストラント対フルベストラント単独の利益を研究したパロマ-3試験は、前者の治療レジメンがESR1変異を有する患者およびESR1野生型ctDNAを有する患者の両方においてPFSを改善することを見出した。 このような結果は、ＣＤＫ４／６阻害剤が、ＥＳＲ１突然変異状態に関係なく有効であり、そうでなければ内分泌抵抗性として患者をマークするマーカーであることを示

さらに、内分泌療法抵抗性の特定の症状は、実際にはさらにCDK4/6阻害剤に対する乳癌を感作する可能性があることが実際に示唆されている。 例えば、ER+乳癌におけるMutL変異によって引き起こされるミスマッチ修復の欠陥は、それによって内分泌抵抗性につながる、CDK4のCHK2媒介阻害を回避 しかし、ＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｍｕｔｌ欠損ＥＲ＋乳癌細胞において非常に有効であることが実証されており、Ｍｕｔｌは、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に非常に適した患者を同定

抵抗性の他のメカニズムそれ

興味深いことに、Dana Farber Instituteの研究者は、palbociclibに対する耐性を発症した乳がん細胞が、七日間の”治療休日”の後に薬物に再感作されることができたことを発見した。 科学者たちは、miR-432-5pマイクロRNAを介したTGF-β経路の抑制に由来するCDK6アップレギュレーションの特定のメカニズムと、CDK6の発現の増加に対する抵抗性の初期の発達（ただし、パルボシクリブの他の標的であるCDK4ではない）を関連させた。 科学者たちは、研究室では、皿の中のすべての乳癌細胞が同様の時間に抵抗性を獲得することが判明したことに気づいた後、この発見を行いました。 これらのパルボシクリブ耐性細胞は、特定の変異を含まないことも認められたが、むしろビア耐性になり、エキソソームを介して隣接する細胞にこの抵抗性を広げ続けた。 この抵抗性の背後にある具体的なメカニズムはまだ解明されていないが、癌細胞が抵抗性を獲得する完全に新しい方法のさらなる研究の道を開 一方、これはまた、おそらくpalbociclibに一見進行する患者は、おそらく彼らの腫瘍が”リセット”されている短い治療休日に続く長期治療の恩恵を受けることが

がん細胞がpalbociclibに耐性になるためのさまざまな手段があり、palbociclibが作用する経路全体に複数の標的およびプロセスを含むこれらの抵抗機構がある。 これまでの研究では、乳がん細胞は、治療後72時間には早くもpalbociclibに対する適応を示すと推定されています。 このための証拠は、”順番にcdk4/6阻害にもかかわらず、サイクリンE2発現とS期エントリの回復を誘導したサイクリンD1/CDK2複合体の非カ さらに、患者の約１ ０％が、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する一次耐性（これらの薬物による任意の治療の前に耐性）を有すると推定される。 例えば、ベースラインで機能的Rb損失の証拠を示す患者は、CDK4/6阻害から利益を得る可能性はなく、サイクリンE1発現の増加、または高いCCNE1/RB比のベースラインの証拠を示す患者でもない。