最後の24年の間に骨および鉱物の新陳代謝の研究のコミュニティ（およびそれを支える国立衛生研究所および多数の他の国民および国際的な資金調達代理店）はosteocalcin(OCN)についての挑発的な、時々物議を醸す、考えに大量の知的なエネルギーおよび資源を捧げた。 OCNは骨芽細胞、骨のマトリックスの統合そして鉱化に責任がある最終的に区別された細胞および生命中の周期的な再生の開発の間にosteoblastsによってほ 骨芽細胞は間葉系前駆細胞に由来し、特定の場所および時間における骨形成の要求に応じて、絶えず置換される短命の細胞である。 骨芽細胞によって分泌されるOCＮは、骨ヒドロキシアパタイトマトリックスに高い親和性を与える三つのγ-カルボキシグルタミン酸残基を含む。 しかし、マクロファージ由来の細胞型である破骨細胞によって骨が再吸収されると、再吸収区画内の酸性pHによりOCN上のカルボキシル基が除去され、脱炭酸されたOCNが循環中に放出される。 したがって、脱炭酸OCNの循環レベルは、リモデリングとしても知られている骨の回転率に依存する。

もともとは骨のみで機能すると考えられていたが、内分泌ホルモンとしての脱炭酸OCNのより広範な見解は、主にGerard Karsentyらの研究を通じて、24年前のOCNノ ホルモンとして、OCNは骨の固まりの蓄積から体重、adiposity、ブドウ糖およびエネルギー新陳代謝、男性の豊饒、頭脳の開発および認知まで及ぶ機能を調整するために膵臓、レバー、脂肪細胞、筋肉、男性の生殖腺および頭脳を含む多数の端器官そしてティッシュで機能するように提案されました。 この考え—OCNはpleiotropic効果の内分泌のホルモンであること-教科書および検討の記事で広く引用され、OCNと糖尿病または肥満間の関係の多数の人間の調査にしかし、”OCNは内分泌ホルモンである”という考えには、いくつかの明らかな欠点がありました。 骨芽細胞の数（したがって、脱炭酸OCNの循環レベル）は、脱炭酸OCNの推定的な骨外標的の変化なしに、急性または慢性、全身または局在化し、可逆的または不可逆的であり得る骨自体の生理学的、適応的、または病理学的変化の結果として、生涯を通じて容赦なく変化する。 Examples are skeletal development, growth, adaptation of the skeleton to mechanical forces, fracture healing, changing calcium needs, stress, menstrual cycle, pregnancy, lactation, menopause, aging, hyperparathyroidism or hypoparathyroidism, hyperthyroidism, hypercortisolemia, Paget’s disease, bone tumors, etc. 同様に、薬物—たくさんの主題との広範な試験の後で承認され、osteoporosisしょう症の処置のために何百万によって続いて使用されて—劇的にブドウ糖のhomeostasis、テストステロンの生産、筋肉、または行動に対する効果なしで血清OCNのレベルを減らすか、または増加する。 さらに、膵臓β細胞増殖を調節するOCN受容体であることが提案されているGPRC6Aのマウス遺伝子標的研究は、グルコースおよびエネルギー代謝に関して矛盾 マウスの結果とヒトの結果の違いについての一つの可能な説明は、OCNの遺伝学と機能がヒトとマウスの間で異なることであり、ヒトは単一のOCN遺伝子を有するのに対し、マウスでは隣接する二つのOCN遺伝子、BglapとBglap2がある。 しかし、ラットは単一のOCN遺伝子を有し、遺伝子編集によって導入されたOCNヌル変異を有するラットは、肥満、インスリン抵抗性、またはグルコース不耐 Karsentyノックアウトマウスは確認研究のために広く利用されていないので、これらの明らかな不一致をソートすることは困難であった。

PLOS遺伝学の現在の問題は、独立したOCNマウスノックアウトモデルの二つの研究を備えています。 今回、Moriishiたちは、胚性幹細胞において、BglapとBglap2をコードするDNAをネオカセットに置換した。 このモデルを使用して、彼らは骨の形成および鉱化、ならびにグルコース代謝、テストステロン産生および筋肉量に及ぼすOCNの役割を調べた。 彼らは、Karsentyらによって報告された結果（同様の遺伝子標的化戦略を用いた）とは対照的に、OCNはエストロゲンが十分であるかエストロゲンが欠乏している状態での骨形成（または再吸収）および骨量に何の役割も果たさないことを示している。 その代わりに、OCNはコラーゲン線維に平行な生体アパタイト結晶のアライメントに不可欠です(図1)。 OCＮ機能の喪失はコラーゲンの配向に影響を及ぼさず，これは正常であった。 骨強度は、しかし、コラーゲン線維と結晶子のアライメントが一緒に骨量と骨折に抵抗する骨の能力を決定する骨の質のとらえどころのない決定要因の一つであることを示すOCN欠損マウスで減少した。 さらに、森石らの詳細で思慮深い研究は、OCNが運動誘発性の骨形成、グルコース代謝、運動によるグルコース代謝の改善、テストステロン合成、精子形成、または筋量において何の役割も果たさないことを示している。

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図1。 オステオカルシンの生物学的役割の2020年の更新。Diegelらの論文では、著者らはCrispr/Cas9を介した遺伝子編集を使用して、BglapおよびBglap2タンパク質コード領域の大部分を削除しました。 彼らは、ホモ接合遺伝子編集マウスは循環OCNを持たず、骨量は正常であり、血糖値は正常で、男性の生殖能力は正常であることを報告している。 さらに、OCN欠損マウスからの皮質骨サンプルのRNA-seqは、非変異型対照マウスとの最小の違いを示しています。 それにもかかわらず、変異マウスは骨結晶サイズの増加とハイドロキシアパタイトの成熟を示し、前述の森石らの報告、他の多くのグループによる以前の証拠、OCNが鉱化に役割を果たすという一般的なコンセンサスと一致している。

PLOS Geneticsの現在の問題の記事、rat knockoutの作業、Karsentyと同僚による以前の作業体との間の明らかな不一致をどのようにするのですか？ ここ数年、特にヒトの生物学や疾患に関連する可能性のある前臨床動物モデルを用いた研究からの研究結果の再現性は、骨および鉱物研究コミュニティを含む研究企業のすべての利害関係者にとって大きな関心事となっている。 この観点で議論された研究は、問題の典型的な例です。 遺伝的背景、修飾遺伝子、ノックアウト対立遺伝子の分子遺伝学の違いは、不一致の可能性があるが、森石らもDiegelらも、彼らの発見とKarsentyグループのものとの間の顕著な違和感を説明することはできない。 しかし、重要なことに、両方のグループは、彼らが構築した動物は流通センターに寄付され、彼らの発見が他の興味のある研究者によって確認され、拡張され 確かに、リソース共有の重要性は、最も貴重な持ち帰りメッセージの一つです。 私は科学が容赦なく自己修正であると信じており、PLOS Geneticsの現在の問題の仕事は、骨と体の残りの部分との間の接続、またはその欠如に関する過去と将来の