研究患者

東ヨーロッパ（24サイト）、欧州連合（21）、および米国（14）のサイトで、243人の患者が初期治療段階（軽度の高カリウム血症92、中等度から重度の高カリウム血症151）に登録された。 すべての患者はpatiromerの少なくとも1つの線量を受け取りました;24人の患者（10%）はこの段階を時期尚早に中断しました（図10B）。 補足付録のs1）。

最初の治療フェーズを完了した219人の患者のうち、109人は無作為化離脱フェーズに入る資格がなく、3人は研究へのさらなる参加を拒否した。 資格停止の最も一般的な理由は、中央検査室（97人の患者）で測定されたベースラインカリウムレベルがリットル当たり5.5ミリモル未満であった。 8人の患者（軽度の高カリウム血症を有する3人および中等度から重度の高カリウム血症を有する5人）は、4週目に対照範囲になかった血清カリウムレベルのみに基づいて、無作為化離脱期における無作為化の対象ではなかった（図10）。 補足付録のs1）。 合計107人の患者をランダムに割り当て、patiromer治療（55人の患者）を継続するか、プラセボ（52人の患者）に切り替えることができました。 すべてのこれらの患者は、研究薬の少なくとも一つの用量を受けました。 中止の最も一般的な理由は、事前に指定された離脱基準（patiromer群で2人、プラセボ群で16人）を満たすカリウムレベルの上昇であり、カリウムレベルは3未満であった。リットル当たり8ミリモル（patiromer群では3人、プラセボ群では1人）。

表1。表1. ベースラインの人口統計学的および臨床的特徴。

研究集団の患者の大部分は男性であり、ほとんどが白人であり、ベースライン時の平均（±SD）年齢は64.2±10.5歳であった（表1）。 全体として、患者の46％がステージ3慢性腎臓病を有し、約45％がステージ4疾患を有していた; 患者の9％は、中央検査室で得られた測定に基づいてステージ2慢性腎臓病を有していたが、彼らは地元の検査室で得られた測定に基づいてエントリ規 患者の合計97％が高血圧を有し、57％が2型糖尿病を有し、42％が心不全を有し、25％が心筋梗塞を有していた。 すべての患者は、ベースラインで少なくとも一つのRAAS阻害剤を受けていた。 非RAAS阻害剤利尿薬の使用は、患者の54％で報告された。 ベースラインでの平均血清カリウムレベルは5.6±0であった。リットル当たり5ミリモル（軽度の高カリウム血症の患者では5.3±0.6ミリモル、中等度から重度の高カリウム血症の患者では5.7±0.4ミリモル）。 ベースライン特性は、初期治療期の二つの用量群（補足付録の表S4）で類似しており、無作為化離脱期のpatiromer群およびプラセボ群の患者の特性は、ベースライン（表1、補足付録の表S5）でバランスが取れていた。

初期治療フェーズの有効性の結果

図1.図1. 最初の処置段階の間の血清のカリウムのレベルそのうちに。

値は、中央実験室で測定された観測された平均値です。 4週間の最初の治療段階では、すべての患者はpatiromerによる治療を受け、カリウムレベルが5.1-5.5ミリモル/リットル未満（軽度の高カリウム血症）の患者は4.2gのpatiromerを一日二回、カリウムレベルが5.5-6.5ミリモル/リットル未満（中等度から重度の高カリウム血症）の患者は8.4gのpatiromerを一日二回受けた。 Iバーは標準エラーを示します。 データポイントは、それらをより読みやすくするために千鳥されています。

ベースラインから第4週までの血清カリウムレベルの平均（±SE）変化（237人の患者では、3日目以降の予定された訪問時に少なくとも一つの血清カリウム測定を行った）は、リットル当たり-1.01±0.03mmol（95％信頼区間、-1.07から-0.95;P<0.001）であった。 軽度の高カリウム血症患者の変化は-0.65±0.05mmol/リットル（95％CI、-0.74～-0.55）であり、中等度から重度の高カリウム血症患者の変化は-1.23±0.04mmol/リットル（95％CI、-1.31～-1.16）であった。 図1は、経時的に観察された平均血清カリウムレベルを示しています。 一次有効性エンドポイントのサブグループ分析の結果を図に示す。 補足付録のs2、および感度分析の結果を補足付録の表S6に示します。

第4週の血清カリウムレベルが目標範囲（3.8～<5.1mmol/リットル）の患者の推定割合は76％（95％CI、70～81）であり、軽度の高カリウム血症（74％）と中等度から重度の高カリウム血症（77％）で同様の結果が得られた。 59人の患者（24％）の合計は、第4週に目標範囲内の血清カリウムレベルを持っていませんでした。 これらの59人の患者のうち、24人は研究から早期に撤退し、4週目を完了しなかった、8人は4週目に3.8ミリモル/リットル未満の血清カリウムレベルを有し、27人は5.1ミリモル/リットル以上の血清カリウムレベルでフェーズを完了した。 これらの27人の患者のうち、最初の治療段階の間に血清カリウム値がリットル当たり5.1mmol未満であったことはなかったのは3人（1％）のみであった（Fig. 補足付録のs3）。

初期治療段階におけるpatiromerの平均一日用量は、軽度の高カリウム血症患者では12.8g、中等度から重度の高カリウム血症患者では21.4gであり、両群（それぞれ0.8および0.9）で同様の平均用量調整数であった。 用量調整を必要とした147人の患者のうち、91人（62％）は一つの調整のみを必要とした。 用量調整は、3日目の訪問（用量調整を必要とした患者の33％）および1週間の訪問（25％）で最も頻繁に行われた。

無作為化離脱フェーズの有効性

無作為化離脱フェーズの開始時には、初期治療フェーズでpatiromerを投与している間に血清カリウムレベルが十分に制御されていた患者が含まれ、平均カリウムレベルは、プラセボに無作為に割り当てられたグループ（52人）で4.45ミリモル/リットル、patiromer治療を継続するために無作為に割り当てられたグループ（55人）で4.49ミリモル/リットルであった。 無作為化離脱期の開始から第4週までのカリウムレベルの推定中央値変化は、プラセボ群で0.72mmol/リットル、パティロマー群で0mmol/リットルであり、群間差は0.72mmol/リットルであった（95％CI、0.46～0.99;P<0.001）。

図2。図2. 無作為化離脱相中の高カリウム血症の最初の再発までの時間。

示されているのは、血清カリウムレベルが5.5ミリモル/リットル以上（パネルA）および5の最初の発生までの時間である。Patiromerの処置を続けるために無作為に割り当てられた患者および無作為化された回収段階のための偽薬に転換するために割り当てられた患者の間 ベースラインは、無作為化離脱フェーズの第0週（研究の第4週）を指す。 研究薬の用量は、安定した（すなわち、調整されていない）維持することを意図していた、とレニン–アンギオテンシン–アルドステロン系（RAAS）阻害剤の用量は、この 無作為化離脱相の第4週後、patiromerの用量の増加は、リットル当たり5.1ミリモル以上の血清カリウムレベルの最初の発生時に許容された。

図3。図3. サブグループによると、無作為化離脱相における一次有効性のエンドポイント。

示されているのは、無作為化離脱期の開始からその期の第4週までの血清カリウムレベルの中央値の変化におけるプラセボ群とpatiromer群の差である。 相互作用のP値は、各サブグループ内の中央値変化におけるプラセボとpatiromerの差の比較のための両面t検定を用いて計算された。 EUは欧州連合を意味します。

プラセボ群の患者の合計60％（95％CI、47-74）と比較して、patiromer群の15％（95％CI、6-24）は、離脱期の第8週まで少なくとも一つのカリウム値が5.5ミリモル/リットル以上であった（p<0.001群間差）。 Patiromer群の少なくとも一つのカリウム値が5.5ミリモル/リットル以上であった患者のうち、血清カリウム値が高いためにプロトコルで指定された離脱基準を満たしていたのは二つだけであり、一つはRAAS阻害剤およびβ遮断薬を中止し、血清カリウム値は5.5ミリモル/リットル以上であり続けた。 プラセボ群の患者の合計91％（95％CI、83〜99）は、patiromer群の43％（95％CI、30〜56）と比較して、少なくとも1つのカリウム値が5.1ミリモル/リットル以上であった（P<0.001）。 図2は、高カリウム血症の再発までの時間を示しています。 事前に指定されたサブグループにおける一次有効性エンドポイントの結果は、集団全体の結果と一致していた（図3）。 地理的地域に応じた分析は、補足付録に記載されています。

探索的分析では、プラセボ群の32人（62％）とpatiromer群の9人（16％）が高カリウム血症の再発を管理するための介入を必要とし、無作為化離脱期の終わりには、プラセボ群の44％とpatiromer群の94％が依然としてRAAS阻害剤を投与されていた。 図1.1.1. 補足付録のs4は、RAAS阻害剤の中止までの時間を示しています。

安全性

表2.表2。 最初の処置段階の間のそしてその段階のための安全フォローアップの期間による不利なでき事。

初期治療期およびフォローアップ期間を通じて、少なくとも一つの有害事象を有する患者の割合は、軽度の高カリウム血症を有する患者と中等度から重度の高カリウム血症を有する患者の間で類似しており（補足付録の表S7）、有害事象は患者全体の47％で報告されている。 最も一般的な有害事象を表2に示し、軽度から中等度の便秘が最も一般的な有害事象であった（患者の11％で発生した）。 胃腸有害事象の大部分は、患者の2％未満で発生した。 この段階では重篤な胃腸事象は起こらなかった。 Patiromerの中止につながる有害事象は、15人の患者（6％）で発生しました。 三人の患者（1％）は、六つの重篤な有害事象の合計を持っていた（補足付録の表S7）。 いずれも致命的ではなく、すべてがpatiromer治療に関連していないと研究者によって考慮された。

表3。表3. 無作為化離脱期およびその段階の安全性フォローアップ期間を経た有害事象。

無作為化離脱期およびフォローアップ期間中、プラセボ群およびパティロマー群では、一つ以上の有害事象を有する患者の割合が類似していた（それぞれ50％および47％）。 軽度から中等度の便秘、下痢、および悪心は、patiromerで報告された最も一般的な胃腸事象であった（それぞれ患者の4％）;これらの事象は、プラセボ群の患者のい 各研究グループの一人の患者（2％）は、有害事象のために研究薬を中止した。 プラセボ群の患者では重篤な事象（腸間膜血管血栓症が死亡に至る）が発生したが、研究者はそれをpatiromer療法とは無関係であると評価した（追加の詳細については、補足付録を参照）。

初期治療段階およびフォローアップ期間中、低カリウム血症（血清カリウムレベル<3.5ミリモル/リットル）の発生率は3.0％であった。 低カリウム血症を示すカリウムレベルは、リットル当たり3.2-3.4ミリモルの範囲であった; 低カリウム血症はpatiromerの投与量の調整後に最も頻繁に一過性であった。 無作為化離脱段階では、血清カリウムレベルがリットル当たり3.8ミリモル未満である場合、研究からの離脱が必要であり、patiromer群の患者の5％およびプラセボ群の2％がこの基準を満たしていた。

平均血清マグネシウムレベルは、両方の段階の間に正常範囲内に残った;ベースラインからの小さな平均減少(-0.1-0.2ミリグラム/デシリットル),見かけの無作為化離脱期にプラセボを用いて観察した（図１）。 補足の付録のs5）。 1.4mg/deciliter(0.58ミリモル/リットル)未満の血清マグネシウムレベルは、最初の治療段階とそのフォローアップ期間中にのみ3%の患者で発生した;これらの患者のどれも1.2mg/deciliter(0.49ミリモル/リットル)未満の血清マグネシウムレベルを持っていなかった。 マグネシウム補充療法は、最初の治療段階の間にpatiromer群の九人の患者（4％）で開始されました。 腎機能またはカルシウム、フッ化物のレベルにおける臨床的に関連する変化はない（図。 補足付録のs6からS9）、または他の電解質（例えば、重炭酸塩）は、いずれかの相で観察された。

初期治療期の二人の患者と無作為化離脱期のpatiromer群の一人の患者は、高カリウム血症と一致する心電図上の変化を有し、安全性審査委員会（補足付録を参照）