脳卒中は、年間500 000人以上のアメリカ人を苦しめ、第三の最も一般的な死因と入院を表しています。 1990年代初頭には、急性虚血性脳卒中における静脈内組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（rtPA）による血栓溶解が血流を回復させ、患者の転帰を改善することができるという仮説をテストするために、3つの大規模な無作為化試験が開始された。 国立神経障害研究所（NINDS）の研究では、虚血性脳卒中の患者は、脳卒中発症後3時間以内に0.9mg/kg rtPA（アルテプラーゼ）またはプラセボのいずれかで治療された。1欧州共同急性脳卒中研究（ECASS1）治療された患者は、発症後0-6時間の間に1.1mg/kg rtPAで登録された。2我々の研究では、米国における急性虚血性脳卒中研究における血栓溶解療法は、0.9mg/kgで治療された患者を評価し、発症から6時間以内に治療した。 このGenentech主催の試験は、症状発症後6時間まで投与した場合にrtPAが有益であるかどうかを評価することを目的として、NINDS試験と同時に実行することが計画されていました。 NINDS試験におけるrtPAを支持する有意な11％から15％の絶対的利益は、症状発症から3時間以内に治療された急性虚血性脳卒中患者のために1996年にFDAの承認を得た。 患者がrtPAで治療すべきかどうかの問題>発症から3時間後には未回答のままでした。

この第II相試験の目的は、脳卒中発症後0-6時間の間に治療された急性虚血性脳卒中患者における0.9mg/kg rtPA（alteplase;Genentech,Inc）対プラセボの有効性（臨床転帰の改善と梗塞サイズの減少によって測定）および相対的安全性を評価することであった。 この記事では、141人の患者が1991年から1993年の間に研究のパートAに登録した結果を報告します。

被験者と方法

急性虚血性脳卒中における血栓溶解療法は、1991年に最初に始まり、急性虚血性脳卒中患者の症状発症後0-6時間の間に投与された静脈内rtPA（アルテプラーゼ）の有効性と安全性を評価するために最初に設計された。 1993年5月から6月にかけて、データ監視-安全委員会（DMSB）の懸念により、暫定的な分析の後、登録が停止された。 1993年には、新しい時間枠（0-5時間）と新しい研究エンドポイントを反映して、別の”パートB”として試験を再開することが決定されました。 元の「パートA」に登録された患者は、分析および報告の目的のために別の試験にあると考えられた。 同社と研究者は、試験のパートBが報告された1999年2月まで、パートAの患者からの結果に盲目にされたままでした。 パートAに登録されている142人の患者はこの記事で示される;617人のパートBの患者は別の出版物で報告される。3

これは、無作為化、二重盲検、多施設、プラセボ対照臨床試験でした。 登録は臨床およびCTの規準に基づいていました;angiographyは要求されませんでした。 Genentech、Incが主催するこの研究は、北米の42のセンターで実施されました。 登録は当初、治療群あたり150人の患者で、合計300人の患者であることが計画されていました。 すべての研究者は、標準的なトレーニングビデオテープを使用して、NIHガイドラインに従って、国立衛生脳卒中スケール（NIHSS）4で認定される必要がありました。5人の患者が無作為化された（1:1)およびrtPA（0.9mg/kg）または一致させた偽薬と扱われて。 すべての患者またはその法定代理人は、各研究サイトの機関審査委員会によって承認されたインフォームドコンセントに署名しました。

登録基準には、測定可能な神経学的欠損を引き起こす脳卒中の臨床診断を提示し、明確な症状の発症から6時間以内に研究薬を受けることができる18-79歳の患者が含まれていた。 ランダム化の前に脳内出血（ＩＣＨ）を除外したＣＴスキャンが必要であった。 しかし，中大脳動脈領域における早期梗塞徴候に対する除外はなかった。 包含基準および除外基準の完全なリストを表1に示す。

患者は、臨床センターによって層別化されたブロックされたランダム化を使用して、中央のランダム化コードに従って無作為化された。 地元のサイトの誰も患者のグループの割り当てを認識していませんでした。 研究薬は、滅菌水で再構成されたグループ間で区別できない白色凍結乾燥粉末から成っていた。 再構成された研究薬0.9mg/kg（合計90mg以下）を専用ラインを介して1〜2分間にわたって10％静脈内ボーラスとして与え、続いて直ちに残りの用量を60分間注入した。 ヘパリン、経口抗凝固剤、抗血小板剤、または他のhemorheologic剤の投与は、研究薬の完了後の最初の24時間の間に禁止されました。 24時間後、静脈内ヘパリンまたは他の抗血栓剤の使用は、地元の研究者の裁量であった。

NIHSSプライマリエンドポイント（4点の改善または30日目の完全な回復）のサンプルサイズの推定は、比率の2サンプルテストに基づいていました。

プラセボ群は30％の改善率を有すると仮定された。 この仮定に基づいて、300人の患者は、rtPA群で47％の一次終点率を検出する必要があり、αレベルは0.05、検出力は90％である。 3つの計画された安全性と無駄の分析は、約75、150、および225人の患者であった。 試験は、1993年10月にDMSBによる暫定安全分析に基づいて停止されました”5〜6時間のグループの安全上の懸念のために。”

患者は、神経学的症状または出血合併症の発症について注意深く監視された。 NIHSSおよび一般的な身体検査は、ベースライン、120分、24時間、および研究薬の開始後7、30、および90日で認定された研究者によって完了しました。Barthel指数、変更されたランキンスケール、およびGlasgowアウトカム評価は30日および90日に行われました。 バイタルサインは、最初の24時間ごとに取得されました。 研究薬の開始後、血圧は、必要に応じて積極的な措置を含む治療アルゴリズムに従って、<185/110mm hgに維持された。 非contrast脳CTスキャンは、ICH、梗塞徴候、および梗塞サイズの評価のための研究薬物注入後、ベースライン、24±6時間（または臨床的悪化の場合はより早く）、および30±7日 潜在的な盲検化を避けるために、30日および90日の臨床試験は、研究薬物投与中に存在せず、最初の24時間に患者を見なかった個人によって行われた。

データ管理と分析は、スポンサーによって行われました。 試験の実施および監視に関与する各試験サイトおよびGenentechのすべての職員は、試験薬物コードに盲目にされました。 主な有効性転帰変数は、NIHSS上の≥4ポイントの減少によって測定される臨床的改善、またはベースラインから24時間およびベースラインから30日までの症状の完全な解決、および30日目のCTスキャンによって測定される脳梗塞の容積であった。 二次エンドポイントには、90日目の死亡率および30日目および90日目の機能回復が含まれ、Barthel Index6および修正されたRankin scale中央値スコアで測定された。7試験の結果変数の完全なリストを表2に示します。それらは元の研究分析の一部ではありませんでしたが、このレポートには2つの”完全な回復”ポストホックテストが追加されました。

これらには、（1）Barthel Indexスコア95および（2）NIHSSスコア1を達成した90日の患者の割合が含まれます。 これらの結果は、その研究で使用された有効性のエンドポイントの一部であったため、NINDS研究結果と直接比較することができます。1

安全性パラメータには、全死亡率、無症候性ICH、症候性ICH、致命的ICH、およびその他の重篤な有害事象（SAEs）が含まれていました。 死因は地元の調査官によって評価された。 死亡し、任意のタイプのICHを有するすべての患者は、盲検独立データ安全監視委員会（DMSB）によって継続的にレビューされた。

統計

データをダブル入力し、Informixデータベース管理システムで検証しました。 統計分析を行うために、ＳＡＳ（ＳＡＳ，Ｉｎｃ）を使用した。 有意性のすべてのテストは、有意性の0.05レベルで両面実施された。 結果は、すべての措置の最悪の結果スコアを与えられた死で、”最後の観察は、前方に運ば”方法に基づいています。 ベースライン特性の違いは、連続変数のt検定とカテゴリのσ2検定で決定しました。 有効性エンドポイントは、必要に応じてベースラインの違いを調整した2サンプル二項試験を使用して試験した。 群間のＩＣＨおよびＳａｅｓの差をＦｉｓｃｈｅｒ正確試験と比較した。

結果

1991年から1993年にかけて、合計142人の患者が41のサイトでパートAに登録されました。 1990年代初頭には、急性の時間枠と確立された脳卒中チームの欠如のために、登録が遅かった。 すべての無作為化された患者を治療意図（ＩＴＴ）分析に含めた。 グループは、年齢、男性パーセント、およびベースラインNIHSS（両方のグループのための13の平均）を含むベースライン特性によく一致した（表3を参照）。 治療までの平均時間は、プラセボでは4時間17分、rtPAでは4時間24分であった。 プラセボ患者の17％とrtPA患者の14％のみが3時間で治療され、プラセボ患者の34％とrtPA患者の31％が5時間から6時間の間に治療された。 グループはまた、喫煙、高血圧、心臓病、心房細動、および以前の脳卒中の病歴のためによく一致していた。 プラセボ群の患者の有意に高い割合は糖尿病であった。

有効性の結果

ITT集団に対する有効性分析の結果を表4に示す。 最初の一次エンドポイント（4点NIHSS改善）では、rtPA患者の割合が高く、24時間で4点改善しました（プラセボ21％、rtPA40％、P=0.02）。; しかし、この初期の効果は30日で逆転し、rtPAで治療した患者と比較してプラセボ患者の方が4点改善（75％）が多かった（60％、P=0.05）。 30日目のCT病変容積に差は見られず、両群とも大きな変動を示した：プラセボ64±74cm3対rtPA45±54cm3（P=0.17）。 また、プラセボ患者が実際にはより低い（より良い）中央値のランキンスコアを有する（表4を参照）と、30日および90日で計画された二次機能転帰のいずれかにも治療上の利益は見られなかった。

NINDS rtPA研究結果との直接比較を提供するために、いくつかの”優れた回復”（スコア0および1）事後分析を行った。1これらの試験では、rtPA患者の割合が高いが、30日目にNIHSSで優れた結果を示した（プラセボ20％、rtPA36％、修正されていない事後試験でP=0.04）が、90日目ではなかった。 これは、24時間4点のNIHSS所見とともに、rtPA治療が早期の劇的な神経学的回復を伴う症例の数が多いことを示唆している。 対照的に、Barthel指数を用いた”優れた回復”後の機能的アウトカム評価には利益は見られなかった。 しかし、この試験はこれらの「優れた回復」変数の違いを検出するためのものではなかったため、これらの結果はタイプIIの誤りを反映している可能性があります。

ITT集団のSAEを表4に示します。

ITT集団のSAEを表4に示します。

ICHの発生は、24±6時間のCTスキャンによって決定されたが、最初の10日以内に反復CTによって検出された任意のICHも含まれていた。 ICHが無症候性であるか症候性であるかの決定は、治療群に盲目にされた地元の主任研究者によって行われた。 RtPAによる治療は、無症候性および症候性ICHの両方の割合を増加させた：無症候性4.3％対12.7、症候性0.0％対11.3％。 30日および90日の死亡率は、rtPA群で有意に高かった：30日、プラセボで4.2％、rtPAで18.3％（P=0.008）;90日、プラセボで7.0％、rtPAで22.5％（P=0.009;表4参照）。

試験は、5-6時間のグループの安全性の懸念のためにDMSBによって停止されました。 表5は、患者の5時間から6時間のサブグループの結果を提供する。 症候性ICHの率および30日および90日の死亡率は、プラセボよりもrtPA治療で高く、5時間から6時間のrtPA群の率は、研究全体で対応するrtPA率よりも高かった。 しかし、5〜6時間のrtPA群におけるこれらのSAE結果の増加は、重度の脳卒中患者数のベースラインの不均衡によって混乱している可能性がある。 5〜6時間のグループでは、プラセボ患者の8％（2/24）のみがベースラインでNIHSS>20を有し、rtPA患者の23％（5/22）と比較した（P<0.05）。 研究全体では、NIHSSが>20の患者は、ICH率が増加し、結果が非常に不良であった（表6参照）。 NIHSS>20の患者では、症候性ICHの38％の割合とrtPA治療による100％の90日の死亡率がありました。 5時間から6時間の患者を除外した場合、残りの0時間から5時間の患者の症候性ICH率は8.2％である。

ディスカッション

この試験は、症状発症後0時間から6時間の間に治療を開始した虚血性脳卒中患者に対する静脈内rtPA療法の利点を見つ 30日および90日の計画された一次または二次神経学的および機能的転帰では、群間に差がなかったか、またはプラセボ群がより良好な回復を示した。 計画された患者数が登録される前に試験が中止されたため、これらの有効性の結果は、II型エラーを生じる少数の患者によって混乱する可能性があ RtPAによる治療は、症候性ICHおよび死亡率の顕著な増加と関連していた。 しかし、この研究では、患者の15％が3時間以内にrtPAで治療されたため、これらの結果はFDA承認の3時間枠を超えて治療された患者にのみ適用されます。 NIHSSの優れた回復を有する患者の割合（スコア0または1）は、rtPA治療で30日目に有意に高かったという点で、rtPAで大きな早期改善を経験した患者の数が多 しかし、この有益な効果は、rtPA治療を受けた全集団における症候性ICHおよび死亡率の増加によって上回るものであった（図1参照）。

この研究の結果をNINDS under3hour rtPA試験と比較すると、我々の試験の患者は軽度の脳卒中を有し、NINDS試験の11と比較してNIHSSスコアの中央値は14であったことが明らかになった。 これは、私たちの研究で見られたプラセボ群の死亡率が低いことを説明している可能性が高い（7％、NINDS試験では21％）。 プラセボ群の自発的回復率は、NINDS試験と比較して、我々の試験でわずかに高かった;例えば、Barthel指数>95 49％対38％3ヶ月で。 2つの試験でrtPA治療群を比較すると、症候性ICHの割合は本研究でほぼ2倍（11％、NINDS試験で6％と比較）であったが、死亡率は本研究でわずかに高かった（23％対18％）。 私たちの試験では、より軽度の脳卒中患者が関与しているという事実は、これらの結果を混乱させる可能性があります：より重度の脳卒中患者がいた 研究間の主な違いは治療時間であり、私たちの試験の患者のわずか15％が<3時間でrtPAを受けていました。私たちの研究は1993年に完了し、その結果は今年まで不明のままでした。

私たちの研究は1993年に完了しました。

このように、それは脳卒中試験方法論が過去10年間にどのように変化したかを見る機会を提供します。 1990年代初頭、多くの脳卒中試験では、NIHSSの4点変更を主要なエンドポイントとして使用していました。 この研究のパワー計算では、プラセボ患者の約30％がこのレベルの回復を達成すると推定されました。 しかし、我々の研究が示すように、患者のはるかに高い割合が自発的にこの程度の改善を達成し、プラセボ群の75％が30日でこの基準を満たしています。 この高い自発的回復率は、試験で非常に多くの患者が使用されない限り、II型の誤りを生じる可能性が高い。 我々の試験はまた、有効性の終点のタイミングも重要であることを示している。 NIHSS≥4ポイント改善基準を使用して、我々は24時間でrtPAを支持する利点を発見した;しかし、rtPA治療のための有意な負の治療効果は、同じエンドポイントで30日 明らかに、成功した治療は、後の時点でまだ存在する有益な効果をもたらさなければならない。 我々の試験および他の人はまた、梗塞サイズ決定を主要な終点として利用しようとした。 この研究に見られるように、多数の患者が使用されない限り、臨床的脳卒中サイズの高い変動性は再びＩＩ型エラーを生じる可能性がある。 これらの問題を回避するために、その後の試験では、より厳しい神経学的基準エンドポイントを採用しました：例えば、NIHSS（0または1）の”優れた回復”。 この基準が30日後に我々の研究の主要なエンドポイントであった場合、プラセボの25％とrtPA患者の35％が完全な回復を有する陽性試験であったであろう（P=0.04）。 このエンドポイントを単独で使用すると、治療が同時に死亡または予後不良の患者の割合を増加させる可能性が無視されるため、このアプローチの危険性が示されています。 このエラーを回避し、臨床的に意味のあるエンドポイントを提供するために、ほとんどの脳卒中試験では、分類された機能的転帰に基づいてエンドポ このような分析は、優れた結果の増加が重度の障害または死亡の増加を伴うかどうかの決定を可能にする。 私たちの研究では、このような分析（図1を参照）は、この集団におけるrtPAの正味利益が全体的にないことを示しています。

この研究は、脳卒中の多い患者（NIHSS>20）の結果が非常に悪いことを確認しています。

> 我々の研究では、プラセボ治療患者では70％の3ヶ月死亡率があり、rtPA治療患者では100％の3ヶ月死亡率があった。 これらの患者はまた、rtPA療法（38％）と症候性ICH出血の著しく増加した率を有していた。 NINDS<3時間の研究では、重度の脳卒中を有する患者も結果が悪く、ICHのリスクが高かったが、その研究ではこのサブグループ（NIHSS>20）は依然として有益なrtPA治療効果を有していた（ランキンスコア0または1、10％rtPA対4％プラセボ）。8我々の研究では、発症から5時間後に治療された患者は、ICHの最悪の転帰と最も高い発生率を有していた。 しかし、この群の重度の脳卒中の不均衡のために、症候性ＩＣ Ｈおよび死亡率の増加が時間遅延または脳卒中の重症度によって引き起こされたかどうかを

私たちの研究が完了して以来、3つの追加の無作為化試験は、主に発症から3-6時間以内に治療された患者におけるrtPA療法を調査してきました。 これらの試験には、最初のECASS I study2が含まれ、後に改訂されたECASS II trial9が含まれます ; そして、私たちの研究のパートBは、アトランティス裁判と呼ばれ、北米で行われました。3これらの大規模なランダム化試験の3つはすべて、ITT集団の主要エンドポイントでrtPAの有意な治療効果を見出すことができず、rtPAに関連する症候性ICH率が7〜8%であることが報告されています。 事後分析では、ECASS II試験ではなく、ATLANTIS試験では、rtPAで治療された患者の割合が高い方が、90日でランキンスケール（スコア0、1、または2）で”良好な”回復を示した。 これらの研究と比較して、我々の試験は、同様のベースライン脳卒中の重症度を有するにもかかわらず、症候性ICHの発生率が高かった。 まとめると、これらの研究は、3時間を超えるrtPAの使用を支持していないようである。 これらの試験の患者の大部分（>80％）は3時間後に登録されたため、これらの否定的な結果は、3時間以内に承認されたrtPAで治療された患者には適用されません。 この時間制限は、北米でrtPAを含む最近の第IV相試験に照らして特に重要であり、>患者の15％が実際に3時間を超えて治療されています。10

結論

急性虚血性脳卒中研究試験パートAにおける血栓溶解療法の結果は、脳卒中発症後0-6時間以内に与えられたrtPAの治療利益を見つ RtPAの処置が早く劇的な回復の患者の数を増加するようであるが、純処置の利点は30および90日に計画された終点で見られませんでした。 この研究の0〜6時間の集団では、死亡および症候性ICHのリスクは、<3時間で治療された患者の報告よりも高い可能性があ 我々の研究の結果は比較的少数の患者に基づいているが、ECASS I、ECASS II、およびATLANTIS part B試験の主要な結果と一緒に取られた場合、発症から3時間後に>を提示する脳卒中患者の一般集団における静脈内rtPAの使用は支持されていない。 これらの否定的な結果は、症状発症から3時間後にrtPA>で治療された患者にのみ適用されます。 3時間後に静脈内血栓溶解の恩恵を受ける可能性のある患者または新しい血栓溶解送達アプローチを利用する患者のサブグループを特定するための新

付録

以下のサイトは、急性虚血性脳卒中研究試験、パートAにおける血栓溶解療法のための患者を正常に登録しました。

Albany Medical Center,Albany,NY(2人の患者):Steven Horowitz,MD,principal investigator;Midge Manning,RN. バッファロー総合病院、バッファロー、ニューヨーク（1）：フレデリック*ムンシャウアー III、MD、主任研究者; Margo Hens,RN,Ms.Denver General Hospital,Denver,Colo(8):Richard Hughes,MD,principal investigator;Vivian Noonan,RN. Duke University Medical Center,Durham,NC(1):Mark Alberts,MD,principal investigator;Cheryl McClenny,RN. Evanston Hospital,Evanston,Ill(1):Daniel Homer,MD,principal investigator;Debbie Heldenreich,RN. 大学院病院、フィラデルフィア、ペンシルベニア州（2）：ハワードHurtig、MD、主任研究者;Brett Skolnick、PhD。 Marshfield Clinic,Marshfield,Wis(15):Kenneth Madden,MD,principal investigator;Charmaine Matti,RN. ジョージア研究の医科大学,八月,Ga(20):デビッド*ヘス,MD,主任研究者;アンジェラTouhey,RN. Noran Neurological Clinic,PA,Minneapolis,Minn(5):Richard Koller,MD,principal investigator;A.Benker,RN. オレゴン脳卒中センター、ポートランド、鉱石（29）：ウェインクラーク、MD、主任研究者;キャシー*カーンズ、RN。 パークビュー記念病院、フォートウェイン、Ind（6）：スタンリー*ウィスマン、MD、主任研究者;メアリー*アン*ウィスマン、RN、MSN。 セントジョセフ病院、ウィチタ、カン（10）：マークMandelbaum、MD、主任研究者;ルSedlacek、RN。 San Francisco General Hospital,San Francisco,California(3):roger Simon,MD,principal investigator;Faith Allen,RN. サンフランシスコの総合病院、サンフランシスコカリフォルニア州(13):Wadeスミス、MD、研究代表者信仰-アレンは、RN. Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ ｆ Ａｒｅｚｉｎａ Ｈ Ｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚ（３）：Ｗｉｌｌｉａｍ Ｆｅｉｎｂｅｒｇ，ＭＤ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｉｎｊｅｃｔｏｒ；Ｋａｒｅｎ Ｍａｃｋａｙ，ＲＮ． Vanderbilt Medical Center,Nashville,Tenn(4):Howard Kirshner,MD,principal investigator;Ann Nelson,RN.

この研究はGenentech,Inc.によって資金提供されました。

25

q.その他の重篤な、進行した、または末期の病気

r.rtpa療法が開始された場合、研究者が患者に重大な危険をもたらすと感じる他の条件

s.別の研究薬治療プロトコールへの現在の参加

脳ctスキャン

a. 任意の程度の出血と一致する高密度病変

b.正中線シフトによる有意な質量効果の証拠

c.くも膜下出血

脚注