Articles

Rufinamide

by admin

警告

“注意”セクションの一部として含まれていて

注意

自殺行動およびIdeation

抗てんかん薬（Aed）は、rufinamideを含んで、あらゆる徴候のためのこれらの薬剤を取っている患者の自殺思考か行動の危険を高めます。 徴候のためのAEDと扱われる患者は不況の出現か悪化、自殺思考または行動、および/または気分または行動の異常な変更のために監視されるべきです。

199種類のaedを対象としたプラセボ対照臨床試験（単剤療法および補助療法）のプール分析では、aedのいずれかに無作為化された患者は、プラセボに無作為化された患者と比較して、自殺思考または行動のリスク（調整された相対リスク1.8、95％CI：1.2、2.7）が約二倍であったことが示された。 治療期間の中央値が12週間であったこれらの試験では、27,863人のAED治療患者の自殺行動または思考の推定発生率は0と比較して0.43％であった。プラセボ治療を受けた患者16,029人のうち24%であり、治療された患者530人ごとに自殺思考または行動の約1例の増加を表しています。 試験では、薬物治療患者では4人の自殺があり、プラセボ治療患者では1人もいませんでしたが、その数は少なすぎて自殺に対する薬物効果につい

AEDsによる自殺思考または行動のリスクの増加は、AEDsによる薬物治療を開始してから1週間後に観察され、評価された治療期間中持続した。 分析に含まれるほとんどの試験は24週間を超えて延長されなかったため、24週間を超えた自殺思考または行動のリスクを評価することはできませんでした。

自殺思考や行動のリスクは、分析されたデータにおける薬物間で一般的に一貫していた。 様々な作用機序のaedおよび適応症の範囲にわたるリスクの増加の発見は、リスクが任意の適応症に使用されるすべてのAedに適用されることを示唆し リスクは、分析された臨床試験において、年齢（5〜100歳）によって実質的に変化しなかった。 Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients Drug Patients with Events Per 1,000 Patients Relative Risk:
Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients		 Risk Difference:
Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy 1.0 3.4 3.5 2.4
Psychiatric 5.7 8.5 1.5 2.9
Other 1.0 1.8 1.9 0.9
Total 2.4 4.3 1.8 1.9

自殺思考や行動の相対リスクは、精神医学または他の条件の臨床試験よりもてんかんの臨床試験で高かったが、絶対リスクの違いは、てんかんと精神医学の適応症で類似していた。

ルフィナミドまたは他のAEDの処方を検討している人は、自殺思考や行動のリスクと未治療の病気のリスクとのバランスをとる必要があります。 てんかんおよびAedが処方されている他の多くの病気は、それ自体が罹患率および死亡率および自殺思考および行動のリスクの増加と関連している。 もし自殺思考および行動が処置の間に現れたら、ある特定の患者のこれらの徴候の出現が扱われる病気と関連しているかもしれないかどうか考慮

患者、その介護者、および家族は、Aedが自殺思考や行動のリスクを高め、うつ病の兆候や症状の出現または悪化、気分や行動の異常な変化、または自殺考 懸念の行動は、直ちに医療提供者に報告されるべきである。

中枢神経系反応

ルフィナミドの使用は、Lennox-Gastaut症候群の4歳以上の患者の対照臨床試験における中枢神経系関連の有害反応と関連している。 これらの中で最も重要なのは、1）傾眠または疲労、および2）協調異常、めまい、歩行障害、および運動失調の2つの一般的なカテゴリに分類することがで

傾眠は、プラセボ患者の24％と比較してルフィナミド治療患者の13％で報告され、プラセボ患者の3％と比較してルフィナミド治療患者の0％で中止を研究 疲労は偽薬の患者の患者の8%と比較されたルフィナミド扱われた患者の10%で報告されました。 これは、ルフィナミド治療患者の1％およびプラセボ患者の患者の0％における中止を研究することにつながった。

めまいは、プラセボ患者の2.7％と比較してルフィナミド治療患者の0％で報告され、研究中止には至らなかった。

運動失調および歩行障害は、プラセボの患者ではない患者と比較して、ルフィナミド治療患者の5.4％および1.4％でそれぞれ報告された。 これらの反応はいずれも研究中止につながっていない。

したがって、患者は、ルフィナミドの十分な経験を得て、機械を運転または操作する能力に悪影響を及ぼすかどうかを判断するまで、機械を運転ま

QT短縮

正式な心臓ECG研究では、ルフィナミドによるQT間隔の短縮（平均=20ミリ秒、一日二回以上の用量では2,400ミリ秒）が示された。 QT間隔のプラセボ対照研究では、ルフィナミド治療被験者の割合が高く（46％で2,400mg、46％で3,200mg、および65％で4,800mg）、プラセボ（5-10％）と比較してTmaxで20msec以上のQT短縮

300ミリ秒以下のQT間隔の減少は、一日あたり7,200mgまでの用量で正式なQT研究では観察されなかった。 さらに，薬物誘発性突然死または心室性不整脈のシグナルはなかった。

ルフィナミドによって誘導されるQT短縮の程度は、既知の臨床リスクなしである。 家族性Qt短縮症候群は、突然死および心室性不整脈、特に心室細動のリスクの増加と関連している。 この症候群におけるこのような事象は、主に補正されたQT間隔が300ミリ秒を下回るときに起こると考えられている。 非臨床データはまた、QT短縮が心室細動と関連していることを示している。

家族性Qt短症候群の患者は、ルフィナミドで治療すべきではありません。 ルフィナミドをQT間隔を短縮する他の薬剤と一緒に投与する場合は注意が必要です。

多臓器過敏症/好酸球増加症および全身症状（DRESS）との薬物反応

多臓器過敏症としても知られている好酸球増加症および全身症状（DRESS）との薬物反応は、ルフィナミドを含む抗てんかん薬を服用している患者で報告されている。 ドレスは致命的または生命を脅かす可能性があります。 ドレスは、典型的には、排他的ではないが、発熱、発疹、および/またはリンパ節腫脹を呈し、肝炎、腎炎、血液学的異常、心筋炎、または筋炎などの他の臓器系の関与に関連して、時には急性ウイルス感染に似ている。 好酸球増加症はしばしば存在する。 発疹が明らかではないにもかかわらず、発熱やリンパ節腫脹などの過敏症の初期症状が存在する可能性があることに注意することが重要です。 この障害はその発現において可変であるため、ここに記載されていない他の器官系が関与する可能性がある。

ルフィナミドを用いた臨床試験で同定されたドレスのすべての症例は、12歳未満の小児患者で発生し、治療開始から4週間以内に発生し、ルフィナミドの中止で解決または改善された。 服はまた市販後の設定のrufinamideを取っている大人および小児科の患者で報告されました。

ドレスが疑われる場合は、患者を直ちに評価し、ルフィナミドを中止し、代替治療を開始する必要があります。

Aedsの離脱

すべての抗てんかん薬と同様に、発作、発作増悪、またはてんかん重積状態のリスクを最小限に抑えるために、ルフィナミドを徐々に 薬物の突然の中止が医学的に必要な場合は、密接な医学的監督下で別のAEDへの移行を行う必要があります。 臨床試験では、ルフィナミドの中止は、2日ごとに約25％の用量を減少させることによって達成された。

てんかん重積状態

ルフィナミドで治療された患者の緊急てんかん重積状態の発生率の推定は、標準的な定義が採用されていないため困難である。 制御されたレノックス-ガストー症候群試験では、3の74（4.1％）ルフィナミド治療患者のてんかん重積状態として記述することができるエピソードを持っていたプラセボ治療患者の64人の患者のどれと比較してルフィナミド治療患者のエピソードを持っていた。 異なるてんかん患者を含むすべての対照試験では、1,240人中11人（0.9%)ルフィナミド扱われた患者に偽薬扱われた患者の635人の患者のどれもと比較されたてんかん重積状態として記述できるエピソードがありました。

白血球減少症

ルフィナミドは、白血球数を減少させることが示されている。 白血球減少症（白血球数<3X109L）は、プラセボ治療患者よりもルフィナミド治療患者43人中1,171人（3.7％）、すべての対照試験で7人中579人（1.2％）でより一般的に観察された。

患者カウンセリング情報

FDAが承認した患者ラベリング（患者情報および使用説明書）を読むように患者に助言する。

投与情報
  • ルフィナミド経口懸濁液を食物と一緒に服用するように患者に助言する。
  • はあらゆる管理の前にびんを活発に振り、アダプターおよび口頭投薬のスポイトを使用するために口頭懸濁液を規定される患者に助言します。
自殺思考と行動

抗てんかん薬は自殺思考や行動のリスクを高め、うつ病の兆候や症状の出現や悪化、気分や行動の異常な変化、または自殺思考、行動、自傷行為についての考えの出現に注意する必要があることを患者、その介護者、および家族に知らせる。 懸念の行動は、直ちに医療提供者に報告されるべきである。

中枢神経系反応

傾眠またはめまいの可能性について患者に知らせ、ルフィナミド経口懸濁液について十分な経験を得るまで機械を運転

多臓器過敏症反応

発熱に伴う発疹が発生した場合は、患者に医師に通知するように助言する。

薬物相互作用
  • ホルモン避妊薬とルフィナミド経口懸濁液の同時使用は、避妊のこの方法をあまり効果的にレンダリングすることがで Rufinamideの口頭懸濁液を使用するとき患者が避妊の付加的な非ホルモン性の形態を使用することを推薦して下さい。
  • ルフィナミド経口懸濁液と組み合わせたアルコールは、添加剤の中枢神経系の影響を引き起こす可能性があることを患者に通知します。
妊娠

治療中に妊娠した場合、または妊娠する予定がある場合は、医師に通知するように患者に助言する。 彼らが妊娠した場合、患者が北米抗てんかん薬妊娠登録簿に登録するよう奨励する。 登録するには、患者はフリーダイヤル番号1-888-233-2334に電話することができます。

母乳育児

母乳育児をしているか、母乳育児をする予定がある場合は、医師に通知するように患者に助言する。

非臨床毒性学

発癌、変異誘発、不妊治療の障害

発癌

ルフィナミドは、40、120、および400mg/kg/日でマウスに、20、60、および200mg/kg/日でラットに2年間与えられた。 マウスの用量は、最大推奨ヒト用量（MRHD、3,200mg/日）でヒト血漿AUCの0.1〜1倍の血漿Aucと関連していた。 腫瘍（良性骨腫瘍（骨腫）および/または肝細胞腺腫および癌腫）の発生率の増加は、すべての用量でマウスで観察された。 甲状腺濾胞腺腫の発生率の増加は、低用量を除いてラットで観察された;低用量は<MG/m2ベースでMRHDの0.1倍である。

変異誘発

ルフィナミドは、in vitro細菌逆変異（Ames）アッセイまたはin vitro哺乳動物細胞点変異アッセイで変異原性ではなかった。 ルフィナミドはｉｎｖｉｔｒｏほ乳類細胞染色体異常アッセイやｉｎｖｉｖｏラット骨髄小核アッセイではクラスト原性ではなかった。

豊饒の減損

ルフィナミドの経口投与（20、60、200、および600mg/kg/日の用量）交配前および交配を通じて、および妊娠6日目までの女性で継続すると、試験されたすべての用量で豊饒の減損（受胎率および交配および豊饒指数の減少、黄体、移植、および生きている胚の数の減少、着床前損失の増加、精子数および運動性の減少）が生じた。 したがって、効果のない用量は確立されなかった。 試験された最低用量は、MRHDにおけるヒト血漿AUCの0.2倍以上の血漿AUCと関連していた。

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリC

妊娠中の女性には、適切かつ十分に制御された研究はありません。 ルフィナミドは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。 ルフィナミドは、臨床的に関連する用量で妊娠した動物に経口投与すると、発生毒性を生じた。

ルフィナミドは、20、100、および300mg/kg/日の用量でラットに経口投与され、30、200、および1,000mg/kg/日の用量でウサギに器官形成（硬口蓋の閉鎖への移植）の間に経口投与された;高用量は、最大推奨ヒト用量（MRHD、3,200mg/日）でヒト血漿AUCの2倍以上の血漿Aucと関連している。 母体毒性に関連する用量でラットにおいて胎児重量の減少および胎児骨格異常の発生率の増加が観察された。 ウサギでは，はい-胎児死亡，胎児体重の減少，胎児内臓および骨格異常の発生率の増加は低用量を除いて全く起こった。 ウサギで試験された最高用量は中絶と関連していた。 ラットおよびウサギの胚-胎児発達に対する有害作用のための無効果用量（それぞれ20および30mg/kg/日）は、MRHDのヒトにおける血漿AUCs≥0.2倍に関連していた。

ラット出生前および出生後の開発研究（移植から離乳までの投与）では、5、30、および150mg/kg/日の経口用量で行われた（血漿Aucに関連して、MRHDのヒトの1.5倍 出生前および出生後の発達に対する悪影響のための効果のない用量は確立されなかった。 試験された最低用量は、血漿AUCと関連していた<MRHDのヒトの0.1倍。

妊娠レジストリ

ルフィナミドへの子宮内曝露の影響に関する情報を提供するために、医師は、ルフィナミドを服用している妊娠患者が北米抗てんかん薬妊娠レジストリに登録することを推奨することをお勧めします。 これは、フリーダイヤル番号1-888-233-2334に電話することによって行うことができ、患者自身によって行う必要があります。 レジストリに関する情報は、ウェブサイトhttp://www.aedpregnancyregistry.org/でも見つけることができます。

授乳中の母親

ルフィナミドはヒト乳中に排泄される可能性が高い。 ルフィナミドによる授乳中の乳児の重篤な副作用の可能性があるため、母親に対する薬物の重要性を考慮して、授乳を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。

小児使用

1歳から17歳の小児患者に安全性と有効性が確立されています。 4歳以上の小児患者におけるルフィナミドの有効性は、レノックス-ガストー症候群を有する成人および小児患者、4歳以上の両方を含むルフィナミドの適切かつ十分に制御された試験に基づいていた。 1年未満から4年未満の患者における有効性は、ブリッジ薬物動態学的および安全性研究に基づいていた。 小児患者におけるルフィナミドの薬物動態は、1歳未満から4歳未満の小児および成人の4歳以上の小児に類似している。

1歳未満の小児患者における安全性および有効性は確立されていない。

老人の使用

ルフィナミドの臨床研究には、65歳以上の被験者が若い被験者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数が含まれていませんでした。 一般に、高齢の患者のための用量選択は、通常、投与範囲の下限から始まり、肝臓、腎臓、または心機能の低下、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度の増加を反映して、慎重でなければならない。

高齢者におけるルフィナミドの薬物動態は、若年者の薬物動態と同様である。

腎障害

重度の腎障害（クレアチニンクリアランス<30mL/分）を有する患者におけるルフィナミド薬物動態は、健常者のそれと同様 透析を受けている患者の用量調整を考慮すべきである。

肝障害

重度の肝障害（Child-Pughスコア10-15）を有する患者におけるルフィナミドの使用は推奨されない。 軽度（Child-Pughスコア5〜6）から中等度（Child-Pughスコア7〜9）の肝障害を有する患者の治療には注意が必要である。