食道癌の遺伝的素因

ほとんどの食道癌は散発的に発症するが、わずかな割合の症例で遺伝的または遺伝的素因の証拠がある。 ESCCのために、皮の無秩序のtylosis（nonepidermolytic palmoplantar keratoderma）は遺伝の常染色体優性パターンおよび40%と92%間のESCCの推定寿命の危険を示す3つの家族の高い癌の発生と関連付けられ13連鎖分析は、toc（タイロシス食道癌）遺伝子座として指定された染色体17q25で小さな領域に遺伝性遺伝子座を洗練しています。 家族性癌症候群はまた、同じ腫瘍の散発的な形態に関与しているという共通の知見に合わせて、17q25でのヘテロ接合性（LOH）の損失が散発的なESCC症例の33の52（68％）で発生したことが見出されている。14この遺伝子座で最も可能性の高い候補遺伝子は、現在、チローシスの患者から食道組織でダウンレギュレートされ、また散発的な食道癌の症例で過メチル化されることが示されたcytoglobin遺伝子（CYGB）である。しかし、cytoglobin遺伝子には変異は同定されておらず、この遺伝子がESCCにどのようにかかりやすいかについての機能的機構は提案されていない。

tylosisはESCCに関連する唯一の認識された家族性症候群であるが、中国北部の山西省やイランのゴレスタン州などの特定の高リスク集団において、この疾患に対する遺伝的感受性を示す明らかに家族性の集合がある。 興味深いことに、ESCCの90％までがタバコやアルコールの使用に起因する可能性がある西洋の人口（およびアジアの他の地域）とは異なり、16そのような曝露は、家族歴や食事不足などの他の要因を関係させる山西省とゴレスタン省では低いようです。17山西省では、すべての死亡の20％以上がESCCまたは胃癌に起因しており、最近の研究では、この遺伝子の10q23.18一塩基多型（SNPs）に位置するPLCE1遺伝子の共有18PLCE1はホスホリパーゼCタンパク質ファミリーのメンバーであり、RhoおよびRasファミリーの小さなGtpアーゼと相互作用することが知られている。 PLCE1ノックアウトマウスはまた、APCmin/+マウスと交配したときに化学的に誘導された皮膚発癌および腸の腫瘍形成に耐性がある。したがって、感受性研究の知見、PLCE1、および癌との間には少なくとももっともらしい関連があるようである。

他の研究では、主な危険因子が喫煙および飲酒である日本および中国の集団を主に含むが、多型がESCCに関連しているという多数の報告がある。20これらの研究の大部分は、候補遺伝子アプローチを取り、おそらく驚くことではないが、アルコール代謝、生体異物の解毒および葉酸代謝に関与する遺伝子に焦点を当てている。 研究された遺伝子の中で、関連のための最も強い証拠は、アルコールデヒドロゲナーゼ（ADH）とアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）ファミリー、特に、ADH11とALDH2のものであ 日本の症例と対照の大規模な研究では、10個の個々のSnpを同定し、別のコホートで検証し、これらのSnpは4q21-23と12q24の二つの異なる領域に局在した。21 4q21-23領域は、ADH1B1を含むADH遺伝子ファミリーの七つのメンバーを含み、ESCCのリスクに対するオッズ比（OR）は1.66（P=1.4×10-2）であった。 同様に、12q24領域はALDH2遺伝子を保有し、1.85のORと関連していた（P=3.9×10-2）。 さらに、両方の高リスク変異体を持つ個人のためのORは2.1であり、相乗効果は、アルコール消費とアルコール消費と喫煙の両方とALDH2のADH1Bのために観察21アルコール自体は発癌物質ではないようですが、体内でADH酵素によって代謝されてアセトアルデヒドが生成され、それがALDH酵素によってアルデヒドに酸化されます。 アセトアルデヒドは潜在的な発癌物質であると考えられており、したがって、その生産および故障の原因となる遺伝子産物の活性に影響を及ぼす多型が癌リスクに影響を及ぼす可能性があることは合理的であると思われる。

タバコの喫煙はESCCと強く関連しているため、異種生物代謝に関する研究は、タバコの煙に見られる多環芳香族炭化水素（PAH）の活性化と解毒に関与する遺伝子の多型、またはこれらの薬剤によって与えられる酸化ストレスやDNA損傷から保護する遺伝子に主に焦点を当てている。 これらには、シトクロムP450スーパーファミリー（例えば、CYP1A1、CYP2A6、CYP2E1）およびグルタチオンS-トランスフェラーゼファミリー（例えば、cyp1A1、CYP2A6、CYP2E1）の遺伝子が含まれる。 発癌物質の代謝および解毒に関与する遺伝子、ならびにＥＲＣＣ１（ＸＰＤ）およびＸＲＣＣ１のようなＤＮＡ修復に関与する遺伝子を含む。 これらの遺伝子およびＥＳＣリスクにおける多型の関連に関する多数の報告があるが、Ｄｏｎｇらによって行われた最近のメタ分析ではＣＹＰ１Ａ１およびＥＲＣＣ１（ＸＰＤ）22

家族性素因およびeacに対する遺伝的感受性の証拠は、ESCCよりもはるかに発達しておらず、おそらく発生率が比較的低く、高リスク家族が存在する しかし、バレット食道および小児胃食道逆流症（GERD）に対する感受性の家族性遺伝の証拠が増えています。 2004年の研究では、Chak et alはBarrett esophagus23に対する家族性感受性の可能性を最初に報告し、これは7人と推定されたその後の研究で支持された。バレット食道症例の3％は家族性素因と関連している可能性がある。24最近では、同じグループによる血統分析は、家族性バレット食道が最もよくautosomally継承された、支配的な感受性対立遺伝子によって説明することができ、この対立遺伝子に関連する相対リスクは82.53.25で推定されたことを発見したこれまでのところ、連鎖分析は行われておらず、したがって候補遺伝子座または遺伝子は同定されていない。 胃食道逆流症は典型的には遺伝性疾患とはみなされないが、少なくとも重度の小児発症の複数の症例を有する家族にとって、これが当てはまる可能性があるといういくつかの証拠がある。 Huらは五つの家族を研究し、重度の小児胃食道逆流は常染色体優性遺伝性パターンに従うように見え、これはフォローアップ研究にもかかわらず、染色体13q14.26にマッピングされた遺伝子座にリンクされていたことを発見したが、特定の遺伝子はとらえどころのないままである。現時点では、EACへの感受性を付与する可能性のある多型および遺伝子については比較的ほとんど知られていない。

研究では、GSTP1、GSTM1、GSTT1またはサイクリンD1（CCND1）の変異体がEACと関連している可能性があることが報告されているが、発見は決定的ではなく、場合によっては矛盾している。しかし、最近、Liuらによって大規模な遺伝的関連研究が報告され、アポトーシス経路の遺伝子中の対立遺伝子変異体がeacリスクと有意に関連しているこ 具体的には、カスパーゼ-7（CASP7）およびカスパーゼ-9（CASP9）遺伝子の多型は、EACのリスクの増加と関連していることが判明した。27興味深いことに、この研究はまた、プロゲステロン受容体遺伝子（PGR）の変異体に対する保護効果（または=0.19）を同定したが、この効果は、変異G対立遺伝子を その結果、PGRと性ホルモンシグナル伝達経路の変異がEAC発生率の性差と関連している可能性があることが示唆されている。