GI-kanalen er det største endokrine organet i kroppen og antas å ha en viktig appetittregulerende rolle som kilde til ulike regulatoriske peptidhormoner.5, 15 Post-prandial matthet antas å være regulert av et sensorisk system som kommuniserer mellom tarm-og appetittregulerende sentre i hjernen, med hypothalamus som er ansvarlig for nærings-og energisensing og tilsvarende justeringer i matinntaket.1 i tarmen finnes det en rekke endokrine celler som syntetiserer og frigjør ulike hormoner som respons på nærings – og energiinntak,1 og det har vist seg at disse hormonene påvirker appetitten hos mennesker og gnagere når de administreres på fysiologiske nivåer 7, 48 (Tabell 1). Å skille mellom ekte satiating effekter og reduksjoner i appetitt på grunn av kvalme eller følelser av dårlig helse kan potensielt forvirre eksperimentelle resultater. Matinntaket påvirkes ikke bare av ernæringsstatus, men også av ulike smakstilsetninger, inkludert smak og lukt.49, 50 Doseadministrasjon ved hjelp av oral sonde kan brukes til å redusere potensiell aversjon mot smak og / eller lukt og effektivt tillate en mer kritisk analyse av resultatene av slike studier. Samlet sett, i motsetning til leptin og insulin, som har blitt foreslått å signalere langsiktig energistatus, antas tarmhormoner å ha en kritisk rolle i måltidets initiering og avslutning.51, 52

Cholecystokinin

CCK, det første tarmhormonet rapportert å påvirke appetitten,har 53 vist seg å dosere-redusere matinntaket i både rotter 53 og mennesker,54 og som svar på måltid initiering, er plasmanivåer rapportert å stige i løpet av 15 min.55 INNENFOR GI-systemet syntetiseres og frigjøres cck hovedsakelig fra duodenum og jejunum,56 hvor de lokale regulatoriske effektene inkluderer stimulering av galleblærekontraksjon og hemming av gastrisk tømming.57 I tillegg til SIN GI-fordeling, er CCK også utbredt i hypothalamus, hovedsakelig i median eminens og ventromedial kjernen, og representerer det mest omfattende neuropeptidet i CNS.58 Sentralt administrert CCK har vist seg å redusere matinntaket hos gnagere, 59 mens perifer administrasjon har vist seg å redusere matinntaket hos både gnagere og mennesker, gjennom en reduksjon i måltidets størrelse og varighet.60 SOM et resultat har CCK blitt undersøkt som et potensielt terapeutisk mål for behandling av fedme.5 kompenserende økninger i måltidsfrekvens, 61 utviklingen av toleranse etter infusjon (intraperitoneal),62 og den korte halveringstiden til peptid63 kan imidlertid undergrave den terapeutiske nytten AV CCK. I tillegg er sirkulerende nivåer som respons på kaloriinntak etter GI-kirurgi rapportert som uendret.64 To cck-reseptorsubtyper har blitt karakterisert, inkludert CCKA og CCKB, i HENHOLDSVIS GI-kanalen og hjernen.63 av de to finnes det bevis for CCKA som den viktigste regulatoren av matinntaket,65 og en reversering av den hemmende effekten på matinntaket etter administrering av EN CCKA-antagonist hos rotter, 66 og økt sult og måltidsstørrelse hos mennesker, 67 har blitt vist. I de senere år har hovedområdet av terapeutisk interesse for CCKA-reseptoragonister vært i fedmebehandling.68 I CCKA reseptor knockout rotter, det er en fremkalt økning i måltid størrelse og resulterende utbruddet fedme,69 tilskrives over-uttrykk FOR NPY nevroner I BUEN.70 den oralt aktive CCKA-reseptoragonisten Gl181771X har vist seg å sikkert og effektivt hemme gastrisk tømming hos mennesker, 71 men en 24-ukers dobbeltblind randomisert studie hos overvektige personer viste ingen netto reduksjon i kroppsvekt og ingen gunstige effekter på midjeomkretsen.72 Således, som med terapeutisk nytte AV CCK-administrasjon, SER CCKA-reseptormonoterapi ut til å holde minimal løfte som et fremtidig anti-fedmeverktøy. Flertallet av forskning på den potensielle terapeutiske nytten AV CCK og oralt aktive cck-reseptorligander har imidlertid funnet sted i bare det siste tiåret. Ytterligere menneskelige forsøk er nødvendig for å støtte og styrke eksisterende data avslørt gjennom både dyr og menneskelige studier, og fremtidige undersøkelser, kanskje involverer samtidig administrering med andre tarmhormoner, kan være berettiget.

Ghrelin

28-aminosyrepeptidhormonet ghrelin, produsert hovedsakelig i magen, representerer 73 det eneste kjente oreksigeniske tarmhormonet som hittil er identifisert.5 Ghrelin binder seg til veksthormon secretagogue reseptoren som er sterkt uttrykt i hypothalamus og hjernestammen.74 selv om dets signalmekanismer fortsatt er helt forstått, er det foreslått en spesielt viktig rolle for hypotalambuen og DENS npy/AgRP-ko-uttrykksneuroner.75 Ekspresjon av veksthormon secretagogue reseptor er vist I NPY nevroner, 76 OG NPY Og AgRP antagonister har vist seg å avskaffe ghrelin-indusert mating. Siden oppdagelsen i 1999,73 har ghrelin blitt foreslått å fungere som en måltidinitiator, delvis på grunn av dens potente appetittstimulerende effekter hos frie matende rotter.77 Ghrelin har også vist seg å stimulere appetitten hos både magre og overvektige mennesker, 78, 79 og infusjon (intravenøs) hos friske frivillige, i en konsentrasjon som ligner den som ble observert etter en 24 h rask, har vist seg å øke appetitten og matinntaket på et buffet – måltid med nesten 30%.1 Subkutan injeksjon har også vist seg å indusere appetitt og øke matinntaket betydelig.80 hos overvektige personer har fastende ghrelin-nivåer vist seg å være lavere sammenlignet med normale vektkontroller og å stige etter diettinducert vekttap.81 det typisk forventede postprandiale fallet i sirkulerende ghrelin-nivåer er også svekket,eller til og med fraværende hos overvektige, 82 som tyder på en rolle ghrelin har i patofysiologien til fedme.83 derimot har sirkulerende ghrelin-nivåer blitt rapportert å være markert redusert etter GI-kirurgi, og dermed potensielt øke den vektreduserende effekten av prosedyren.81 Siden denne første studien har imidlertid mange andre studier rapportert ingen endringer 84, 85 og økninger 86, 87 i sirkulerende faste og postprandiale ghrelin nivåer etter GI kirurgi, og fremhever dermed den ufullstendige forståelsen av effekten av operasjonen på sirkulerende nivåer av dette orexigeniske tarmhormonet. Mer overbevisende bevis for ghrelin rolle i energi homeostase krever at blokkering av signalering resulterer i en reduksjon i kroppsvekt.88 Farmakologisk blokkering av ghrelin har vist seg å resultere i redusert matinntak og kroppsvekt hos gnagere, 77 og ghrelin-eller ghrelinreseptormangel gnagere er resistente mot diettindusert fedme.89, 90 i diettinducerte overvektige mus har den selektive ghrelinreseptorantagonisten YIL-870 vist seg å fremme signifikant vektreduksjon gjennom fettmassetap, som kan tilskrives de sentralt medierte anorexigene effektene av å blokkere veksthormonsekretagogue-reseptoren.91 flere bevis er nødvendig for å støtte disse funnene hos mennesker. Det er nå godt etablert at ghrelin har en rolle i total energi homeostase, men veiene som formidler dens effekter og dens rolle i effektene AV GI kirurgi krever ytterligere karakterisering. Vektøkning forebygging gjennom pre-prandial reseptor blokade kan representere den mest lovende rolle ghrelin som en nyttig fremtidig anti-fedme agent.

pankreatisk polypeptid

36-aminosyren anoreksigenisk PEPTID PP, syntetiseres primært og frigjøres fra den endokrine bukspyttkjertelen, 15 og i mindre grad fra kolon og rektum.5 Nivåer er lave i fastende tilstand og stiger i forhold til kaloriinntaket.92 Interessen for farmakologisk målretting Av y-familien Av g-proteinkoblede reseptorer som en anti-fedmestrategi har vokst betydelig de siste årene.93 SELV OM PP kan fungere på Alle y-reseptorer, har DET vist seg å ha den høyeste affiniteten For Y4-reseptoren, 94 med matinntak reduksjon blir fullstendig avskaffet I y4 reseptor knockout gnagere.95 Perifert administrert PP fører til en reduksjon i matinntaket, både hos gnagere og mennesker.7, 96 Perifer PP administrasjon har også vist seg å føre til en økning i energiforbruk og en reduksjon i kroppsvekt hos gnagere,97 og en demonstrert reduksjon i appetitt og matinntak i både magert og overvektige mennesker har kastet ytterligere lys på sitt potensielle anti-fedme-verktøy.7 de rapporterte appetitt-og energibalansemodulerende effektene AV PP Y4-agonisme har mest blitt tilskrevet indirekte handlinger via hjernestammen, spesielt gjennom modulering av fordøyelsesprosesser, men hypothalamus antas også å ha en kritisk rolle i PP-mediert matinntak reduksjon.97 hypothalamus BUE,som er tilgjengelig FOR PP, 98 uttrykker Y4 reseptorer, og administrasjon AV PP over en 24 h periode i mus har vist seg å føre til en signifikant reduksjon I NPY mRNA uttrykk.97 Til Tross for sin demonstrerte anorexigenic effekter og dens mulige anti-fedme nytte, de eksakte hypothalamus kjerner og nedstrøms veier GJENNOM HVILKE PP Y4 agonisme funksjoner for å regulere matinntak og kroppsvekt har, derimot, ennå ikke fullt ut forstått.99 en nylig studie hos mus har vist perifer PP-mediert undertrykkelse av oreksigeniske veier i det laterale hypotalamiske området, eller ‘matingssenter’, og oppregulering av anoreksigeniske veier i ventromedial hypothalamus, eller ‘metthetssenter’.99 disse effektene ble vist å være mediert Via Y4-reseptoren, da De ikke var reproduserbare i y4-reseptorknockout-mus. Selv om hypothalamically-regulert anorexigenic effekter AV PP fortsatt å være fullt karakterisert, et produkt med kapasitet til å øke endogen PP produksjon og samtidig unngå degradering i sirkulasjonen, eller for å øke Y4-mediert signalering, ville sikkert holde løftet som en fremtidig anti-fedme verktøy.

Peptid YY

PYY, et medlem av PP-fold – familien av proteiner SOM PP også tilhører, er så navngitt på grunn av tyrosinrester ved Både N-og C-termini.100 full lengde 36-aminosyrepeptidet syntetiseres og frigjøres fra L-cellene I GI-kanalen, men mest PYY i sirkulasjonen er i 34-aminosyren PYY3 – 36 form, etter å ha blitt avkortet Ved N-terminus.101 Sirkulerende NIVÅER AV PYY3−36 påvirkes av måltidssammensetning og kaloriinnhold, og blir forhøyet innen 1 time etter mating.102 LIGNER PP, perifert administrert PYY3-36 utøver sine matinntakshemmende effekter via y-familien Av g-proteinkoblede reseptorer, men med preferanse for Y2-reseptoren.103 Hemming av matinntak som respons på administrering Av en selektiv y2-agonist, 104 og demping av denne hemmende effekten som respons På Y2-antagonister, har 105 gitt bevis for dette funnet. Siden SIRKULERENDE PYY3 – 36 nivåer ofte er lavere i overvektig tilstand, har det blitt antydet at denne egenskapen faktisk kan ha en årsakssammenheng i utviklingen av fedme.106 FRA en terapeutisk nytte ståsted, PYY3−36 har vist seg å ha anorexigenic effekter i ikke bare normal vekt individer, men også i overvektige. I en studie bestående av både magre og overvektige mennesker, PYY3−36 administrasjon (intravenøs) føre til en nedgang i appetitt og en nesten 30% begrensning i kaloriinntaket i begge grupper.107 med anorexigenic evner av eksogene PYY3 – 36 å være fullt intakt i overvektige, motstand er ikke tenkt å eksistere i overvektige tilstand, og dette har oppmuntret langsiktige vekttap studier som involverer kronisk administrasjon. Signifikante økninger i sirkulerende PYY3 – 36 nivåer har også blitt rapportert etter GI kirurgi, 108 muligens bidrar til den første og langsiktige opprettholdelsen av vekttap som tilskrives prosedyren. Utvikling AV EN PYY3 – 36 nesespray for tre ganger daglig administrasjon har vist seg å resultere i beskjedne vektreduksjoner hos mennesker, 109 men bivirkninger inkludert kvalme og oppkast ble oppstått under kliniske studier. Dette,i tillegg til tidligere rapportert kvalme og betinget smakaversjon hos mus som respons på matinntak-senkende doser, har 110 lagt begrensninger på bruken AV PYY3 – 36 eller Y2-reseptoragonister som anti-fedmemidler. Utvikling av mer potente analoger, forskjellige administrasjonsveier eller doseringsregimenter, eller nye kombinatoriske tilnærminger med andre tarmhormoner, kan bidra til å låse opp DET fremtidige potensialet FOR PYY3 – 36 som en anti-fedmebehandling.

Glukagonlignende peptid (GLP)-1

I tarmen frigjøres GLP-1 Fra tynntarm Og kolon L-celler i forhold til inntatte kalorier.111 hos både magre og overvektige mennesker har perifert administrert GLP-1 vist seg å utøve anoreksigeniske effekter, 112, 113 med andre mulige påvirkninger på matinntaket knyttet til en reduksjon i gastrisk tømming og en undertrykkelse av magesyresekresjon.114 både sentralt og perifert administrerte GLP-1-eller GLP-1-reseptoragonister har vist seg å øke metthetsfølelsen, redusere matinntaket og fremme vekttap hos gnagere og mennesker.115, 116, 117 Overvektige individer har blitt rapportert å fremkalle forsinkelser i postprandial frigivelse AV GLP-1, og dermed tilstede med reduserte sirkulerende nivåer av peptidet.118 likevel forblir DE følsomme for perifert administrert GLP-1 og dets anoreksigeniske effekter.113 SOM MED PYY, HAR GI kirurgi vist seg å forbedre post-prandial GLP-1 respons.119 på grunn av inaktivering og clearance av enzymet dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), er halveringstiden TIL GLP-1 estimert 5 min, og 5 presenterer dermed et stort hinder nedover veien til dets mulige terapeutiske nytte. For tiden undersøkte tilnærminger mot den korte halveringstiden TIL GLP-1 inkluderer DDP-IV-hemming og utvikling av mer stabile GLP-1-analoger.120 Inhibering AV DPP-IV har hatt nyttige anvendelser i behandlingen AV T2DM, 121 men mindre lovende resultater har blitt demonstrert i form av sin anti-fedme verktøyet.120 utviklingen av ikke-peptidiske ELLER DPP-IV-resistente GLP-1-reseptoragonister har derfor fått nyere oppmerksomhet, og kan vise mer løfte som anti-fedmebehandlinger. GLP-1-analogen, exendin-4, oppdaget Fra giftet Til Gila-monsteret, Heloderma suspectum, 122 blir nå undersøkt som et anti-fedmemiddel hos ikke-diabetiske mennesker. Mindre, men uønskede bivirkninger, inkludert kvalme og oppkast,er imidlertid rapportert, 120 og legger dermed begrensninger på bruken i form av en maksimal tolerabel dose. Den svært homologe, lange HALVERINGSTIDEN GLP-1-analogen, liraglutid, er også vist som et godt tolerert farmakologisk legemiddel som reduserer kroppsvekten hos mennesker, men forbigående kvalme er fortsatt den vanligste bivirkningen.117, 123 Analoger med større likhet med den menneskelige formen AV GLP-1 er nå i prøve, og bestemmelse av deres effekt som anti-fedme midler pågår.120 i Tillegg til de for tiden undersøkte tilnærmingene, vil fremtidig forskning rettet mot bedre forståelse av mekanismene som er involvert i endogen GLP-1-produksjon, være gunstig. Med de kjente additive satiating effektene AV GLP-1 OG PYY, kan 124 utnytte endogen GLP – 1 produksjon også gi en ny kombinatorisk anti-fedme tilnærming.

Oxyntomodulin

tidlig arbeid hos rotter på et peptid med hemmende virkning på mageoksyntiske kjertler fører til adventen AV NAVNET OXM for det nå veletablerte tarmhormonet.125 OXM deler samme forløpermolekyl som GLP-1, utskilles samtidig MED GLP-1 etter tilførsel, og frigjøringen er også proporsjonal med måltidets kaloriinnhold.126 Sentralt og perifert ADMINISTRERT OXM reduserer matinntaket og øker energiforbruket hos gnagere, og reduksjon i kroppsvekt er rapportert som respons på kroniske injeksjoner.127 Perifer administrasjon hos mennesker øker mettheten og reduserer matinntaket, med gjentatte injeksjoner som fører til nedgang i kroppsvekt.128 det har også vært data til støtte FOR OXM som fremmer økte energiforbruk hos mennesker.129 den anoreksigeniske virkningsmekanismen til OXM forblir uklar, og dens rolle i patogenesen av fedme har i stor grad vært uoppdaget.120 videre har en spesifikk OXM-reseptor ennå ikke blitt oppdaget.5 da injeksjon AV GLP-1-reseptorantagonister i ARC har vist seg å blokkere de anoreksigene effektene AV OXM, 127 er det foreslått AT OXM kan signalisere VIA GLP-1-reseptoren, selv om dens reseptorbindende affinitet er signifikant lavere.130 videre har det nylig blitt vist AT OXM krever GLP-1-reseptoren, da effekten avskaffes I GLP-1-reseptorknockout-mus.131 Det er også mulig at en ukjent OXM-reseptor eksisterer, men det vil nesten helt sikkert dele likheter MED GLP-1-reseptoren. Til tross for den sannsynlige involvering AV GLP-1-reseptoren I OXM-signalering, er veiene sannsynligvis separate.127 ved like konsentrasjoner fremkaller BÅDE GLP-1 og OXM anoreksigeniske effekter, til tross for den store forskjellen I GLP – 1 reseptorbindende affinitet.129 I Likhet MED GLP-1 kan den potensielle terapeutiske nytten AV OXM delvis hindres på GRUNN AV dens inaktivering AV DPP-IV,5 selv om dens effekter på matinntak hos mennesker er mer potente,132 og det er rapportert å forårsake mindre kvalme ENN GLP-1.15 en nylig studie som undersøker OXM analog TKS1225 har vist den økende ønskeligheten til å utvikle OXM til et anti-fedmemiddel. Fremkallende sammenlignbare satiating effekter TIL GLP-1,133 sammen med det allerede godt demonstrerte anti-fedme potensialet AV GLP-1, KAN OXM like presentere som en sterk tarmhormonkandidat for å bekjempe fedmeepidemien.