Articles

Nye Tilnærminger Kan Være Nøkkelen til Å Låse OPP OX40 Sjekkpunkt

by admin

selv om antistoffer rettet mot hemmende immun sjekkpunkter har vært sentrale for suksessen til kreft immunterapi i det siste tiåret, tyder bevis stimulerende sjekkpunkter er like viktig i generering av en effektiv antitumor respons. Betydelig innsats har fokusert på å utvikle agonister av costimulatory reseptorer, inkludert OX40.1-3

den mer nyanserte rollen til disse reseptorene og utfordringene som ligger i å utvikle agonistantistoffer, har vist seg å være betydelige hindringer for klinisk oversettelse, 4 men mange farmasøytiske selskaper fortsetter sin jakt i håp om at nye legemiddelstrategier vil vise seg å lykkes.5

Data fra pågående kliniske studier presentert på nyere konferanser har fremhevet flere av disse nye stoffene og brakt OX40 tilbake i fokus.6-8

T-Cellekostimulering

Full aktivering av naï t-celler krever ikke bare interaksjon mellom t-cellereseptoren (TCR) og store histokompatibilitetskompleksbundne peptider på overflaten av en antigen-presenterende celle (APC), men også et sekundært signal fra kostimulerende molekyler på APC som binder seg til deres reseptorer På T-cellen (Figure9).9-12

Figur. OX40 Virkningsmekanismer9

DEN prototypiske kostimulerende reseptoren, CD28, uttrykkes på naï T-celler og gir det første kostimulerende signalet når det er bundet til sin ligand, men en rekke andre reseptorer og ligander blir også oppregulert i timene og dagene etter t-celleaktivering. Disse opprettholder t-celleaktivering og utdyper t-celleresponsen ved å øke proliferasjon og overlevelse og optimalisere priming, differensiering og effektorfunksjonene til ulike T-celleundergrupper.4,10,11

BLANT de costimulatory reseptorene ER OX40, 1 av de 29 kjente medlemmene av tumor nekrose faktor reseptor (TNFR) superfamilien; 6 av disse familiemedlemmene, INKLUDERT OX40, er klassifisert som immun costimulators.4 Ekspresjon AV OX40 oppreguleres på BÅDE CD4 – og CD8-positive T-celler mellom 12 og 24 timer ETTER tcr-inngrep og blir deretter gradvis nedregulert 48 til 96 timer senere.10,13,14

DEN eneste kjente liganden ER OX40L, som også er transiently uttrykt på aktiverte Apcer. OX40L finnes også på andre celletyper, inkludert aktiverte naturlige killer-og B-celler, samt ikke-hematopoietiske celler som glatt muskel og endotelceller. OX40 krever clustering for effektiv aktivering. FOR å lette DETTE inneholder OX40L konserverte tnf-homologidomener gjennom hvilke det danner trimer som kan binde seg til 3 OX40-reseptormolekyler samtidig.10-12

SOM andre tnfr superfamiliemedlemmer ER OX40 et transmembranprotein. GJENNOM sin cytoplasmatiske hale bindes OX40 til medlemmer AV tnfr-assosierte faktor (TRAF) – familien av adapterproteiner, spesielt TRAFs 2, 3 og 5. TRAFs letter aktiveringen av nedstrøms signaleringskaskader, den best karakteriserte er nuclear factor kappa B (NFkB) – banen, som til slutt utløser en rekke forskjellige effekter I T-celler, avhengig av den spesifikke delmengden.10-12

Stepping På Gassen

Til tross for suksessen til immunkontrollhemmere (ICIs), reagerer mange pasienter ikke, og utviklingen av resistens begrenser varig fordel for andre. Kostimulerende reseptorer har lenge vært forfulgt som et alternativt og potensielt komplementært mål.2,3

Prekliniske studier har vist evnen til agonistiske OKS40-antistoffer til å fremme t-celleaktivering og forbedre t– cellemediert antitumorimmunitet, noe som resulterer i tumorregresjon og overlevelsesfordeler på tvers av en rekke kreftmodeller.15-17

DEN første OX40-agonisten som gikk videre til klinisk testing var 9B12, et monoklonalt antistoff utviklet av Providence Portland Medical Center og AgonOx, begge i Portland, Oregon. Agenten ble senere omdøpt MEDI6469 når AgonOx i-lisensiert SIN OX40 program Til Medimmune, En AstraZeneca selskap.4,9,18,19

I en første-i-human studie AV 9B12/ MEDI6469 (NCT01644968) var det ingen tumorrespons, selv om 40% av pasientene opplevde regresjon av minst 1 metastatisk lesjon. Behandlingen ble godt tolerert, og det var signifikant tegn på immunmodulerende aktivitet.20

en humanisert versjon AV dette antistoffet, MEDI0562 (tavolimab), ble senere utviklet for å forhindre at pasienter dannet humane anti-mus-antistoffer, noe som begrenset antall doser i studien ovenfor.20 i en fase 1-studie hos pasienter med avanserte solide tumorer (NCT02318394) var det ingen dosebegrensende toksisitet (Dlt), og 1 pasient viste en partiell respons (PR), som varte i 16 uker.21 AstraZeneca har siden avviklet UTVIKLINGEN AV MEDI6469 OG MEDI0562, 5 men sistnevnte studeres fortsatt av faggrupper.To BEMERKELSESVERDIGE OX40-agonister, MOXR0916 OG PF-04518600, ble testet22-25; utviklingen av den førstnevnte ble imidlertid helt avviklet i 2019,5, og sistnevnte er ikke lenger oppført I Pfizers utviklingsrørledning.26 SAMLET SETT HAR OX40-agonister som monoterapi ikke levd opp til forventningene, med bare beskjeden antitumoraktivitet.ifølge eksperter på området ligger en del av problemet i utfordringer som er forbundet med å utvikle agonistantistoffer. Fordi antagonistantistoffer utviser et klassisk dose-respons-forhold, er de godt egnet til doseskaleringsstudier. Søker etter den høyeste tolerable dosen av reseptoragonister har imidlertid potensial Til å eksos T-celler og negere antitumor effekt.4,5

Viktige hensyn for å designe optimale agonistantistoffer inkluderer bindingsaffinitet, epitopvalg, valens og reseptorbelastning. Videre, fordi costimulatory reseptor clustering er nøkkelen til signalering aktivering indusert av native ligand binding, må en agonist antistoff kunne reprodusere denne effekten.4,5

Konvensjonelle bivalente antistoffer, som kun kan interagere med 2 reseptorer per antistoffmolekyl, har lav eller ingen egen agonistaktivitet og er avhengige av sekundær kryssbinding av antistoff-reseptorkomplekser forårsaket av interaksjon mellom Fc-regionen og fcy-reseptoren (FcyR).27,28

Kombinasjonsbehandling

Til tross for tilbakeslag er det fortsatt stor interesse for Å forfølge OX40-målrettede legemidler (Tabell), men fokuset har skiftet til kombinasjonsbehandling. DEN mest populære strategien er å kombinere OX40 agonister med ICIs basert på preklinisk demonstrasjon av synergi, selv om administrering av legemidler i riktig rekkefølge kan være en avgjørende faktor med disse kombinasjonene.29,30

Tabell. Utvalgte Studier AV OC40-Målrettede Legemidler i Aktiv Klinisk Utvikling

GlaxoSmithKline utvikler et humanisert OKS40-antistoff, GSK3174998, som blir evaluert i flere pågående kliniske studier i kombinasjon med forskjellige legemidler. Resultater fra den nylig avsluttede FASE 1 ENGAGE-1-studien (NCT02528357) ble rapportert Ved 2020 American Association For Cancer Research (Aacr) Virtuelt Årsmøte I.

Pasienter med fremskredne solide tumorer ble behandlet med eskalerende doser AV GSK3174998 (0,003-10 mg/kg) intravenøst hver 3.uke som monoterapi (del 1; n = 45) eller i kombinasjon med 200 mg pembrolizumab (del 2; n = 96). I del 1 hadde 1 pasient EN PR og 1 oppnådde stabil sykdom (SD), begge ved dosen 0,3 mg/kg. I del 2 var det 2 komplette responser, 7 PRs og 9 pasienter MED SD ved doser fra 0.01 til 3 mg / kg. Klinisk nytte ble observert hos både PASIENTER MED pd-1/PD–L1-hemmer-forbehandlet og behandling-naï.

Det var 2 Dlt i del 2 (grad 3 ikke-malign pleural effusjon ved 0,03 mg / kg og grad 1 myokarditt ved 10 mg / kg). De vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene, hovedsakelig grad 1 og 2, inkluderte diare og fatigue i del 1 og fatigue og kvalme i del 2.31

Fremover Med Nye Strategier

for å møte behovet for reseptorklynging, kan modifisering Av Fc-regionen av antistoffet for å forbedre FcyR-bindingen være en effektiv strategi, men kan også øke flere av effektorfunksjonene til antistoffer, inkludert antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet. Selv om dette kan være gunstig, og gir en ekstra antitumor effekt, kan det også føre til uttømming Av T-cellene aktivert av costimulatory agonist antistoff og dermed redusere sin antitumor immuneffekter.27

en alternativ strategi er å øke valensen. Inhibrx utvikler SEG IBRX-106, et heksavalent OKS40 monoklonalt antistoff som kan binde 6 OKS40-reseptorer per molekyl av legemiddel. Det har vist seg å overgå bivalente antistoffer i preklinisk testing, ifølge selskapets nettside.32

Bispesifikke antistoffer, designet for å engasjere 2 forskjellige mål, er også under studie. ATOR-1015 er rettet MOT OX40 og COINHIBITORY-reseptoren CTLA-4. En fase 1 first-in-human studie (NCT03782467) hos pasienter med avanserte solide svulster pågår, og foreløpige resultater ble presentert på 2020 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Virtual Scientific Program. ATOR-1015 ble administrert intravenøst hver 2.uke ved økende doser fra 0,043 til 600 mg. Pasientene ble sterkt forbehandlet, etter å ha fått en median på 5 tidligere behandlingslinjer.

Data fra 21 pasienter dosert til dags dato viste en BEST respons AV SD. Det var Ingen Dlt, Og Trae ble rapportert hos 11 pasienter, oftest infusjonsrelatert reaksjon og utslett. Ingen alvorlige immunrelaterte Bivirkninger ble rapportert.8

F-star Therapeutics utvikler OGSÅ FS120, et bispesifikt antistoff som retter seg mot en andre kostimulerende reseptor, 4-1bb (CD137), i tillegg TIL OX40. Etter lovende prekliniske forsøk annonserte 9 F-star i januar AT FDA hadde akseptert sin undersøkende nye legemiddelapplikasjon. En fase 1 doseeskaleringsstudie er planlagt hos pasienter med fremskredne maligniteter, med forventet inklusjon av 70 pasienter.33

Shattuck Labs ønsker å oppnå en effekt som ligner på disse bispesifikke antistoffene via en annen stoffdesign. De brukte Sin Agonist Omdirigert Checkpoint plattform for å skape SL-279252, et bifunksjonelt fusjonsprotein som består av de ekstracellulære domenene OX40L OG PD-1 sammen med et sentralt Fc-domene.34 en første-i-human klinisk studie pågår (NCT03894618).

OX40L Genterapi

Nukleinsyrebaserte legemidler holder løfte om genterapi og kan brukes til å indusere tumorceller til å uttrykke OX40L. disse stoffene utgjør en utfordring fordi naken genetisk materiale er utsatt for nedbrytning i sirkulasjonen, men lipidbaserte bærere gir en mulig vei rundt dette problemet.35

Moderna Therapeutics utvikler 2 messenger RNA (mRNA)-baserte legemidler, mRNA-2416 og mRNA-2752, begge sammensatt av lipid nanopartikler innkapslende en syntetisk mRNA koding OX40L. mRNA-2752 inneholder også mrna koding proinflammatoriske cytokiner IL-23 OG IL-36Γ.

på ASCO-og AACR-møtene ble resultater fra pågående første-i-menneskelige studier av begge legemidlene fremhevet. mRNA-2416 evalueres alene og i kombinasjon med durvalumab (Imfinzi) hos pasienter med fremskredne solide tumorer eller lymfomer (NCT03323398). Resultater fra monoterapiarmen ble presentert; per November 2019 hadde 39 pasienter med solide svulster blitt behandlet med mRNA-2416 administrert intratumoralt hver 2.uke i opptil 12 doser ved 4 dosenivåer (1, 2, 4 og 8 mg). DEN beste samlede responsen var SD hos 14 pasienter, inkludert 4 av 6 pasienter med eggstokkreft. SD varte i minst 14 uker hos 6 pasienter. Tumorkrymping ble observert hos 7 pasienter, hvorav 2 kun hadde krymping i injiserte lesjoner, 3 kun hos uinjiserte lesjoner og 2 hos begge lesjonstyper.

Det var Ingen Dlt, og flertallet av Traene var grad 1 eller 2, oftest tretthet og injeksjonsrelatert reaksjon. Kombinasjonen av mRNA – 2416 og durvalumab blir evaluert i forsøkets pågående del B, som inkluderer en doseutvidelsesdel med fokus på eggstokkreft.6

i en separat studie (NCT03739931) vurderes intratumoralt administrert mRNA-2752 også som monoterapi (arm A) og i kombinasjon med durvalumab (arm B) hos pasienter med fremskredne solide maligniteter eller lymfom. Pasienter får økende dose av mRNA-2752 (0.25-8 mg) og en fast dose på 1500 mg durvalumab. Per April 2020 var 17 pasienter i arm A og 12 pasienter i arm B evaluerbare for sikkerhet, og 15 pasienter I arm A og 8 i arm B var evaluerbare for effekt.

i arm A opplevde 5 pasienter SD som best respons, men i arm B hadde 1 pasient MED PD-L1–lav plateepitelblærekreft PR og 4 pasienter oppnådde SD. Tumorkrymping ble observert i både injiserte og uinjiserte lesjoner i begge studiearmene. Traer, som hovedsakelig var grad 1 eller 2, inkluderte oftest erytem på injeksjonsstedet, smerter på injeksjonsstedet og pyreksi. Fem pasienter i arm a opplevde Grad 3 TRAEs, men ingen Grad 3 TRAEs forekom i arm B. 7

  1. Ribas A, Wolchok JD. Kreft immunterapi ved hjelp av sjekkpunkt blokade. Science. 2018;359(6382):1350-1355. doi:10.1126 / vitenskap.aar4060
  2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. fremtiden for immun kontrollpunkt kreft terapi ETTER PD-1 OG CTLA-4. Immunterapi. 2017;9(8):681-692. doi:10.2217 / imt-2017-0024
  3. Qin S, Xu L, Yi M, Yu S, Wu K, Luo S. Nye immun kontrollpunkt mål: beveger seg utover PD-1 OG CTLA-4. Mol Kreft. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2 Mayes PA, Hance KW, Hoos A. løftet og utfordringene med immunagonist antistoffutvikling i kreft. Nat Rev Narkotika Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018.75
  4. Garber K. Immunagonistiske antistoffer står overfor kritisk test. Nat Rev Narkotika Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5
  5. Jimeno A, Gupta S, Sullivan R, et al. En fase 1/2, åpen, multisenter, doseøkning og effektstudie av mRNA-2416, en lipid nanopartikkel innkapslet mRNA som koder for human OX40L, for intratumoral injeksjon alene eller i kombinasjon med durvalumab for pasienter med fremskredne maligniteter. Papir presentert på: American Association For Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
  6. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. En fase i-studie av mRNA-2752, en lipidnanopartikkel som innkapsler mrna som koder for human OX40L, IL-23 og IL-36Γ, for intratumoral (iTu) injeksjon alene og i kombinasjon med durvalumab. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.3092
  7. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. En første-i-human fase I-studie hos pasienter med avansert og / eller refraktær solid malignitet for å evaluere sikkerheten AV ATOR-1015, ET CTLA-4 x OX40 bispesifikt antistoff. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.3061
  8. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. Nye veier i immunstimulering: målretting AV OX40. ESMO Åpen. 2020; 5 (1): e000573. doi:10.1136 / esmoopen-2019-000573
  9. Fu Y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Terapeutiske strategier FOR kostimulerende molekyl OX40 I t-celle-mediert immunitet. Acta Pharm Sin B. 2020;10 (3): 414-433. doi: 10.1016 / j.apsb.2019.08.010
  10. Buchan Sl, Rogel A, Al-Shamkhani A. immunobiologien TIL CD27 OG OX40 og deres potensial som mål for kreftimmunterapi. Blod. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / blod-2017-07-741025
  11. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, Š@ed Jr, Ware JF. TNF-reseptor superfamily i kostimulerende og coinhibitory responser. Immunitet. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.04.019
  12. Sturgill ER, Redmond WL. TNFR agonister: en gjennomgang av dagens biologiske målretting OX40, 4-1BB, CD27 og GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.
  13. Croft M, Salek-Ardakani S, Song J, So T, Bansal-Pakala P. Regulering Av t-celleimmunitet VED OX40 OG OX40L.Madame Kurere Biovitenskap Database. Landes Biovitenskap; 2013. Tilgjengelig 26.Juni 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
  14. Linch SN, McNamara MJ, Redmond WL. OX40 agonister og kombinasjon immunterapi: å sette pedalen til metallet. Front Oncol. 2015;5:34. doi:10.3389 / fonc.2015.00034
  15. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Signalering GJENNOM OX40 forbedrer anti-tumor immunitet. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2010.09.013
  16. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. Begrunnelse for ANTI-OX40 kreft immunterapi. Eur J Kreft. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.021
  17. Oberst MD, Augé C, Morris C, Et al. Potent immunmodulasjon AV MEDI6383, et konstruert HUMANT OX40 ligand IgG4P Fc fusjonsprotein. Mol Kreft Ther. 2018;17(5):1024-1038. doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-0200
  18. Adams B. Oppdatert: Q2 clear-out ser AstraZeneca dumpe gastrisk kreft, nash PhIII studier. Voldsom Bioteknologi. 28. juli 2016. Tilgjengelig 3.August 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
  19. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. OX40 er et potent immunstimulerende mål hos kreftpasienter i sent stadium. Kreft Res. 2013; 73 (24): 7189-7198. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
  20. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, Et al. Fase 1-studie av MEDI0562, et humanisert OKS40-agonist monoklonalt antistoff (mAb), hos voksne pasienter (pts) med fremskredne solide tumorer. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 6): vi361. doi: 10.1093/annonc/mdw378.07
  21. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, Et al. En første-i-human fase i doseeskaleringsstudie av OX40-agonisten MOXR0916 hos pasienter med refraktære faste tumorer. Kreft Res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2016-CT097
  22. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Analyse AV OKS40-agonistantistoff (PF-04518600) hos pasienter med hepatocellulært karsinom. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 4): 523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.4_suppl.523
  23. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, Et al. En fase ib doseeskaleringsstudie av OKS40-agonisten MOXR0916 og pd-L1-hemmeren atezolizumab hos pasienter med fremskredne solide tumorer. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 15): 101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.101
  24. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Data fra sikkerhet, farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (pd) fra en fase i doseeskaleringsstudie av OKS40-agonistisk monoklonalt antistoff (mAb) PF-04518600 (PF-8600) i kombinasjon med utomilumab, en 4-1bb agonistisk mab. Ann Oncol. 2017; 28 (suppl 5): v406. doi: 10.1093/annonc/mdx376.008
  25. Pfizer rørledning. Pfizer. 29.oktober 2019. Tilgjengelig 22.Juni 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
  26. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. FcyR-binding er en viktig funksjonell egenskap for immun sjekkpunkt antistoffer i kreft immunterapi. Front Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
  27. Plattformer. Inhibrx. Tilgjengelig 28.Juni 2020. https://inhibrx.com/platforms/
  28. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis MEG, Et al. Timing AV pd-1 blokade er kritisk for effektiv kombinasjonsimmunterapi med ANTI-OX40. Clin Kreft Res. 2017; 23 (20): 6165-6177. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2677
  29. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. PD-1 blokade OG OX40 utløser synergistisk beskytter mot tumorvekst i en murine modell av eggstokkreft. PLoS One. 2014;9(2):389350. doi:10.1371 / tidsskrift.pone.0089350. Publisert korreksjon vises I PLoS One. 2017; 12 (10): e0186965.
  30. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. En første-i-human fase I-studie av OX40-agonisten GSK3174998 (GSK998) +/- pembrolizumab hos pasienter (Pts) med utvalgte avanserte solide tumorer (ENGAGE-1). Paper presentert på: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
  31. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
  32. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
  33. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
  34. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: fra produksjon til klinisk bruk. Farmasi. 2019;11(8):360. doi:10.3390 / legemidler11080360