Innledning

Vulva og vaginal atrofi (VVA) er en kronisk og progressiv sykdom preget av anatomisk-funksjonelle endringer forårsaket av aldring og hypoestrogenism.1

SIDEN 2014 er VVA ansett som en del av det genitourinære syndromet i overgangsalderen (GSM).1 Anatomiske endringer AV VVA (dvs. tynning av vaginal rugae, mucosal tørrhet, blekhet, skjørhet, og tilstedeværelse av petekkier)2 utvikle seg gradvis i løpet av år og ikke løse spontant. Hypoestrogenisme fører til en atrofi av vaginal, vulvar, urinrør og blære epitel. Følgelig endres vaginal modningsindeksen (vmi), dvs.forholdet mellom tre forskjellige vaginale epitelcelletyper, parabasal, mellomliggende og overfladisk, mot en overvekt av parabasale celler. Glykogenproduksjonen minker, vaginal mikrobiota endres, vaginal pH øker over 4,5, og risikoen for vaginal infeksjon øker.3,4 Relaterte symptomer er tørrhet, dyspareuni, kløe, brennende og dysuri.

i Europeiske land er forekomsten av POSTMENOPAUSAL VVA rundt 80%.5,6 Bemerkelsesverdig, 65% av kvinnene opplever VVA innen ett år siden overgangsalderen. Symptomer og tegn på VVA forekommer også hos yngre kvinner, før overgangsalderen. En italiensk studie, 7 utført i en kohort av kvinner i alderen mellom 40 og 55 år, observerte en prevalens av VVA og vaginal tørrhet på henholdsvis 36,8% og 64%.Vaginal tørrhet og dyspareuni er de mest plagsomme symptomene PÅ VVA.8,9 disse symptomene kan påvirke seksualitet, intimitet, generell nytelse, seksuell tilfredsstillelse, forhold til en partner, søken etter et nytt forhold og til slutt følelsesmessig helse og kvinnens livskvalitet.10-13

Diagnose AV VVA kan være enkel: kriteriene for en stor multisentrisk italiensk studie (AGATA studie) indikerer at samtidig pH>5, følelse av vaginal tørrhet og en objektiv indeks ved undersøkelsen (tynning av vaginal rugae, mucosal tørrhet, blekhet, skjørhet, og petekkier), er nok til å gjøre diagnose. Uansett kan diagnosen bli enda enklere fordi, som vist i epidemiologiske studier, alle postmenopausale kvinner med VVA lider av vaginal tørrhet og tørrhet alene, uten VVA, er tilstede bare i en liten prosentandel av tilfellene fra 3 til 10%.4,6 Dermed kan den eneste tilstedeværelsen av vaginal tørrhet være tilstrekkelig for diagnosen postmenopausal VVA. Vaginal tørrhet er også det mest plagsomme symptomet, og tilstedeværelsen er tilstrekkelig til å starte en terapi.Terapeutiske alternativer inkluderer lokale og systemiske hormonelle og ikke-hormonelle produkter, alt fra over-the-counter smøremiddel og fuktighetskrem til medisiner som vaginale østrogener (krem, tabletter og ring), systemiske hormoner og den innovative orale selektive østrogenreseptormodulatoren (SERM): ospemifen.14,15

Terapeutiske Alternativer

Førstelinjeterapi for kvinner med symptomatisk VVA inkluderer samleie som kan knyttes til ikke-hormonelle smøremidler og regelmessig bruk av langtidsvirkende vaginale fuktighetskremer eller vaginal østrogen.14,16 Terapi bør startes tidlig, før irreversible atrofiske endringer har skjedd, og bør fortsette så lenge som mulig.17 Systemiske hormoner er en effektiv terapi, men de anbefales kun til kvalifiserte kvinner som utover VVA lider av menopausale klager(f. eks. vasomotoriske symptomer).3,17

over-the-counter vaginale smøremidler og fuktighetskrem er ofte foreskrevet som en førstelinjebehandling og er indisert hos kvinner med tidligere hormonavhengige kreftformer. Dessverre kan de bare gi en forbigående fordel av vaginale symptomer i forhold til lokale østrogener.18 Vaginale smøremidler er ment å brukes til å lindre friksjon og dyspareuni og påføres vaginal introitus før samleie. Vannbaserte smøremidler er de vanligste, sannsynligvis på grunn av deres brede tilgjengelighet og lave pris. I motsetning til olje-eller silikonsmøremidler, flekker de ikke ark eller undertøy. Ifølge en nylig gjennomgang bør 19 vannbaserte smøremidler ha en sur pH (pH 3,8–4,5) og en osmolaritet under 380 mOsm / kg. Dette er for å bevare det vaginale mikromiljøet og for å redusere cytopatiske eller irriterende effekter på vaginalslimhinnen. Smøremidler basert på silikon absorberes ikke av vaginal slimhinne, derfor fortsetter de lenger. En nylig studie rapporterte at silikonbaserte smøremidler under samleie kan redusere totalt seksuelt ubehag mer effektivt enn vannbaserte produkter.20

Vaginale fuktighetskrem, i stedet for smøremidler, absorberes lokalt av overfladiske lag, rehydrerer tørt slimhinnevev og har en langsiktig virkning. Spesielt er de gunstige effektene av vaginale fuktighetskremer hovedsakelig på grunn av lim og bufferingskapasitet som fører til vevsvannretensjon og vaginal pH-reduksjon.21 Polykarbofilbaserte kremer er like effektive som vaginal østrogenbehandling for å redusere postmenopausale vva-symptomer22, 23, men ikke for å forbedre seksuell funksjon og overgangsalderen.24

lokale østrogener Med lav dose, i form av krem, tablett eller ring, er alle effektive mot vva-symptomer, med minimal systemisk absorpsjon. Dermed synes vaginale østrogenprodukter å være trygge med bare noen få bivirkninger.25 en gjennomgang inkludert 44 publiserte studier rapporterte ikke noen tilfeller av tromboembolisme eller brystkreft. Data om langtidseffekt, risiko og tolerabilitet er likevel begrenset fordi de fleste rapporterte studiene har en oppfølgingsperiode på bare 12 uker.26

Overholdelse Av Lokale Behandlinger

Epidemiologiske studier har vist at de fleste kvinner avbryter vaginal behandling. Årsaken til seponering er at de er ubehagelige, vanskelige å bruke og irriterende.9,13 i tillegg hevder mange kvinner en ikke-tilstrekkelig terapeutisk effekt, enten for overdreven forventning eller et utilstrekkelig doseregime.9 faktisk er de forskjellige typer vaginale behandlinger foreskrevet uten en klar begrunnelse, en klar dose og skjema, og en klar indikasjon på varighet. Denne situasjonen er videre bedt av fravær av klare retningslinjer på terapeutiske sykluser, doser og varighet.9 ifølge en studie publisert i 2013 rapporterte mange kvinner som ble behandlet med vaginale østrogener at de manglet doser minst en gang i måneden, ofte på grunn av søl ved fylling og innsetting av applikatoren, generell ubehag i kremen, behovet for å vaske applikatoren og lekkasje av kremen etter påføring.27

Ospemifen Et Innovativt Alternativ

nylig ble ospemifen, et nytt ikke-hormonelt stoff, godkjent for behandling AV vva-symptomer. Ospemifen er en tredje generasjons selektiv østrogenreseptormodulator (SERM), som administreres oralt i en dose på 60 mg daglig. Det ble opprinnelig godkjent AV FDA28 og godkjent Av North American Menopause Society15 for behandling av moderat og alvorlig dyspareunia forbundet MED VVA. Etter nylig publisering av en ny klinisk studie har 29 ospemifene blitt godkjent også for behandling av moderat til alvorlig vaginal tørrhet. I Europa har Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) godkjent ospemifen for behandling AV ALLE VVA-symptomer, fra moderat til alvorlig. Ospemifen er målrettet for å opptre, som en agonist, i vulva og vagina, uten å utøve store bivirkninger i andre organer. Gjennom stimulering av østrogenreseptorer fremmer ospemifen proliferasjon av vaginalslimhinnens epitelforing.30 ki-67 immunoreaktivitet, en indeks for celleproliferasjon, øker enormt i slimhinnets basale lag, samplet både i øvre og nedre tredjedel av skjeden.30 effekten er merkbar også på vaginal kollagen. Administrasjon av ospemifen øker total kollagen både i vaginalslimhinnen og vestibylen. Den fortrinnsrett styrking av type I i stedet FOR TYPE III kollagen, øker styrke og motstand av vaginal vev.31 Effekt og sikkerhet av ospemifen ble fastslått i randomiserte, placebokontrollerte Fase II/III studier.32-35 etter bare fire uker øker administrering av ospemifen overfladiske celler og reduserer parabasale celler og vaginal pH. Samtidig forbedrer VVA symptomer og seksualitet.29,32-35 data om toleranse er bekreftet ved en nylig post-hoc-analyse som dokumenterer en lav frafallsrate(7,6% med ospemifen og 3,8% med placebo).36

ved vulva og vaginalt vestibyle reduserer ospemifen smertefull overføring Av C-type nervefibre som formidler smertefulle stimuli37 og utøver trofiske effekter. Administrasjon av ospemifen i 20 uker reduserer urethral meatus og fremre vaginalvegg prominens, stenose av introitus, vestibulær blekhet og erytem og forbedrer vulvarfuktighet.38 Modifikasjoner er forbundet med forbedring av bomull-tipped swab testing og seksuell funksjon.37 Smerte ved samleie reduseres, mens lyst og opphisselse øker.39,40

Ospemifen vs Vaginale Østrogener: Sikkerhet

VVA er en kronisk og progressiv sykdom, og det vil kreve langvarig behandling. Dessverre er overholdelse av behandlingen svak, og mange kvinner avbryter vaginal terapi for oppfattet ineffektivitet, ubeleilig administrasjon eller oppfattet risiko.

Flere studier fokuserte på sikkerhet, spesielt på endometrium, bryst og koagulasjon. Det er ingen direkte sammenligning mellom ospemifen og vaginale østrogener, men fra analysen av litteraturen kan en historisk indirekte sammenligning forsøksvis utføres (Tabell 1). Endometriesikkerhet for de to behandlingene ser ut til å være sammenlignbar med ingen tegn på økt risiko for kreft. Simon et al41 beskrev en hendelse av endometrial karsinom og ett tilfelle av kompleks hyperplasi uten atypi hos postmenopausale kvinner behandlet i 52 uker med en ultra-lav dose (10 mikrogram) på 17β-østradiol i vaginale tabletter. I en multisenter randomisert, dobbeltblind Fase 3-studie ble ett tilfelle av enkel hyperplasi uten atypi og ingen tilfelle av endometrial karsinom diagnostisert tre måneder etter siste administrering av en 12-ukers ospemifenbehandling.35 Langtidsstudier, opptil 52 ukers administrasjon, viser ingen effekt av ospemifen på endometrium.33,42

Tabell 1 Sikkerhet For ospemifen og vaginale østrogener på risiko for hormonavhengig kreft, venøs Trombose (Vte) eller kardiovaskulær sykdom (cvd). Sammendrag av Litteraturen

Østrogener administrert inn i skjeden absorberes delvis, noe som øker systemisk eksponering. Av denne grunn anses de potensielt skadelige for brystkreft, selv om det ikke er tegn på økt brystkreft under eller etter administrering.43

In vitro utøver ospemifen antiøstrogene effekter i brystkreftcellene ER + MCF-7 ved å på en doseavhengig måte hemme det østrogenregulerte genuttrykket av pS2. 44 de samme funnene observeres hos ovariektomiserte mus in vivo, hvor ospemifen reduserer veksten AV MCF-7 kreftceller. Sammenlignet med kontroll hemmer administrasjon AV ospemifen MCF-7 tumorvekst, med en forskjell i volum som blir signifikant etter bare 3 ukers behandling.44 Lignende data er vist i en annen studie etter bare 4 uker med administrasjon av ospemifen.45

in vitro og i dyrs resultater ble replikert på brystvev, samlet fra 26 friske postmenopausale kvinner som gjennomgår reduktiv mammoplastikk. I denne modellen hemmer ospemifen signifikant østrogen-indusert celleproliferasjon.46 Kliniske data er også beroligende.

Sikkerhet av ospemifen på bryst ble evaluert i en post-hoc analyse av seks Fase 2 og 3 kliniske studier.36 totalt 2200 postmenopausale kvinner ble randomisert enten til ospemifen eller placebo med en median behandlingsvarighet på henholdsvis 86 og 84 dager. Brystsikkerheten ble evaluert ved både mammografi, utført før behandling og etter 12 måneder, og bryst palpasjoner utført før behandling, ved 12 uker, seks måneder og 12 måneder. Ingen tilfelle av brystkreft ble observert. Prevalens av bivirkninger som brystspenning (0,9% mot 0,6% for placebo), smerte (0,6% mot 0.3%), og brysttykkelse (0,6% mot 0,4%), var lik i ospemifen-og placebogruppen (2,5% mot 2,2% for placebo).36 brysttetthet ble ikke vurdert. Ingen andre unormale klinisk signifikante mammogramfunn ble rapportert, og forekomsten av unormale ikke klinisk signifikante funn var lik for ospemifen og placebo.36 basert på disse prekliniske og kliniske dataene er ospemifen den eneste vva-behandlingen som stimulerer østrogenreseptorer i skjeden, som kan forskrives til kvinner med tidligere brystkreft, etter avsluttet adjuvant behandling.47

Systemiske østrogener48 OG SERM, som raloksifen eller tamoksifen, 49-51 øker risikoen for venøs tromboembolisme (VTE). VTE økes ikke av vaginale østrogener.43 ospemifen øker heller ikke risikoen for VTE. I en post-hoc analyse av 6 Fase II-og Fase III-studier ble forekomsten av kardiovaskulære hendelser (dvs. spesielt dyp venetrombose, cerebrovaskulære ulykker og hjerneblødninger) vist å være svært lav, både i ospemifen-gruppen (0,3%) og placebo-gruppen (0,1%).36 i denne sistnevnte analysen rapporterte bare to høyrisikopasienter VTE under ospemifen, uten tilfelle av lungeemboli eller retinal venetrombose. En nylig post hoc-analyse av fem placebokontrollerte kliniske studier viste at i forhold til placebo, ospemifen, opptil 12 måneders bruk, reduserer fibrinogen, en kjent risikofaktor for koronararteriesykdom og VTE, og på samme måte som orale østrogener,52 øker HDL og reduserer LDL.53 Forskjellig fra orale østrogener øker 52 ospemifen ikke triglyserider.53 i en observasjonsanalyse etter markedsføring av de 2-årige interimdataene I Sikkerhetsstudien ETTER Markedsføring (PASS), var forekomsten AV VTE i gruppen av kvinner som fikk ospemifen (0,12%) lavere enn for kvinner som fikk ANDRE SERM av ikke-neoplastiske årsaker (0,64%), eller for kvinner med avv som ikke fikk noen behandling (1,23%).54 det er heller ikke observert økt risiko for hjerte-og karsykdommer, brystsvulster, endometriehyperplasi eller gynekologiske patologier av noe slag.54

Ospemifen vs Vaginale Østrogener: Bivirkninger

Bivirkninger ble rapportert for begge typer behandling, inkludert hetetokter, utflod, muskelspasmer og hodepine (Tabell 2). Blant kvinner behandlet med ospemifen var hetetokter den mest rapporterte bivirkningen (7,5% mot 2,6% for placebo) og, selv om de var lave, den vanligste årsaken til seponering (1,0%).36 Frekvens og intensitet av hetetokter var høyere i løpet av de første fire behandlingsukene og ble deretter redusert ved kontinuerlig bruk.55 disse symptomene ble også observert med vaginal østradiol, men med en forekomst under 1%.56

Tabell 2 Risiko For Bivirkninger, Seponeringshastighet, overholdelse av, tilfredshet med og generelle relaterte kostnader for behandling med ospemifen eller Vaginale Østrogener. Sammendrag av Litteraturen

vaginal utflod eller ubehag ble rapportert hos opptil 10% av pasientene behandlet med vaginal østradiol.43,56 Simon et al rapporterte at en av de vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene under ospemifen var utflod fra skjeden (3,8% mot 0,3% for placebo), men dette førte til seponering av behandlingen bare hos 0,5% av pasientene.36

som nevnt med andre Serm, er muskelspasmer ofte rapportert fra kvinner som bruker ospemifen (3,2% vs 0,9%)36 og er generelt beskrevet som milde eller moderate benkramper. Denne bivirkningen ble aldri rapportert med lokal østrogen.43 Hodepine ble rapportert med samme frekvens under placebo eller ospemifen (2,4% vs 2.4%) 36 mens forekomsten hadde en tendens til å være høyere fra 1 til 10% under bruk av vaginale østrogener.43,56

ospemifen og lokale østrogener ser derfor ut til å ha en lignende tolerabilitet, men aksept, overholdelse av behandling og seponering kan variere som følge av den forskjellige legemiddelformuleringen og administrasjonsveien (Tabell 2).

Ospemifen vs Vaginale Østrogener: Overholdelse av Behandling og Tilfredshet

En studie som evaluerte overholdelse av behandling med vaginale østrogener, rapporterte at brukere av disse formuleringene savner en dose minst en gang i måneden, ofte på grunn av rot, generell ubehag i krem, behovet for å vaske applikatoren og lekkasje av krem etter påføring.27 Etterlevelse av behandlingen, det vil si antall dager som dekkes av behandlingen ut av antall totale dager som ble vurdert, ble nylig evaluert i en 12-måneders studie som sammenlignet ospemifen og vaginale østrogener. Studien ble utført hos 86 946 pasienter med mer enn ett apotekskrav for dyspareuni-relatert medisinering.57 Høyeste etterlevelse ble observert for ospemifen sammenlignet med lokal ikke – ring hormonbehandling, f.eks. konjugert østrogenkrem, østradiol-vaginalinnsats og østradiol-krem (40% vs 21%; p<0,0001). Bare ringen viste en høyere overholdelse av behandlingen (52%). Persistens (dvs. passende tid for legemiddelpåfylling) var også høyere for ospemifen enn vaginale kremer( 23% vs 4-16% av vaginalkrem; p < 0,0001). Ringen hadde den høyeste behandlingen (44%) utholdenhet. Seponeringsraten for ospemifen var 77,1%, og den var signifikant lavere(P <0,0001) enn for vaginalinnsats for østradiol (83,6%), konjugert østrogenkrem (95,0%) og østradiolkrem (93,7%). Vaginalringen hadde den laveste seponeringsraten (56,4%). På disse basene kan ospemifen betraktes som bedre enn vaginale østrogener, men ikke vaginalringen, når det gjelder etterlevelse, varighet og fortsatt behandling. Ringen har imidlertid ikke indikasjon på behandling av dyspareuni, som ospemifen har.58 videre er helsekostnader, som tar hensyn til kostnaden for produktet og medisinske konsultasjoner over en periode på 12 måneder, høyere for ringen og vaginale østrogener enn for ospemifen. Kostnaden for ospemifen er høyere enn for lokale hormonbehandlinger, men medisinske konsultasjoner er mindre for kvinner på ospemifen enn andre terapier. Dette indirekte støtter en høyere effekt og toleranse av ospemifen vs alle typer vaginal behandling, sannsynligvis også følge av en større tilslutning og utholdenhet til behandling.Til Slutt, når du bruker ringen, er kvinner bekymret for å sette inn eller fjerne den, om vaginale infeksjoner, hygiene og renslighet, om østrogendosen som administreres, og om å føle det.27 en nylig undersøkelse evaluerte kvinnens oppfatninger AV VVA og dets terapeutiske alternativer.59 Symptomatiske kvinner over 45 år ble invitert til å fullføre en undersøkelse som inneholdt 63 spørsmål relatert TIL VVA symptomer, menopausal status, terapeutiske alternativer, reseptmåte, effekt og aksepterbarhet. Blant 1858 kvinner som fullførte undersøkelsen, var 7% «nåværende brukere» av en farmasøytisk terapi FOR VVA( inkludert vaginal østrogen eller oral SERM), 18% var «tidligere brukere» av den terapien, 25% var nåværende eller tidligere brukere av OTC-produkter som vaginale smøremidler eller fuktighetskrem, og 50% hadde aldri brukt noen terapi («aldri brukere»). Den mest anbefalte behandlingen hos nåværende eller tidligere brukere var vaginal østrogen og orale hormoner, men blant de som aldri hadde brukt noen behandling, oppgav 35% at ingenting ville overbevise dem om å bruke hormoner. Frykt for å bruke hormoner og ubehag med søknaden gjør lokale hormonelle behandlinger knapt akseptert av kvinner.59 Frykt for systemisk absorpsjon og ubeleilig administrasjon av lokale kremer, redusert overholdelse av behandlingen. Bare få kvinner (33-42%) brukte mer enn en gang per uke vaginale østrogener som ble foreskrevet «kontinuerlig», og 75% av kvinnene brukte fuktighetskrem og smøremidler» etter behov», i stedet for noen ganger per uke. Høyeste etterlevelse av behandlingen ble observert hos kvinner som fikk den daglige dosen ospemifen (59%). Tilfredsheten var også høyest med ospemifene, og nådde 67% av brukerne. Tilfredshet med smøremidler og fuktighetskremer som ble brukt «etter behov» var bare 15%, og med vaginale østrogener for kremer, tabletter eller ringen varierte mellom 33-35%.59

som konklusjon er kvinners etterlevelse, utholdenhet og tilfredshet med langtidsbehandling høyere for ospemifen enn for andre produkter.59 Sannsynligvis er dette konsekvensen av en kombinasjon av effektivitet og brukervennlighet. I motsetning til andre lokale terapier trenger ikke ospemifen noen behandlingsplan, bare å ta en pille per dag. Overholdelse av behandlingen foretrekkes ved oral administrering av et ikke-hormonalt stoff som unngår ulempen ved lokal bruk av terapier og frykt for hormoner.59,60

Konklusjon

Ospemifen er den første orale behandlingen FOR VVA som gir en alternativ behandling for pasienter uegnet for vaginale produkter eller for østrogen. Dens kliniske egenskaper gir mulighet til å foreslå langsiktige terapier FOR VVA som har mulighet til å bli fulgt. Ospemifen øker ikke bare antall kvinner som kan behandles FOR VVA, men øker også etterlevelse og varighet av behandlingen.

følgelig representerer ospemifen innen vva-terapi en innovativ utvikling som kan bidra til å redusere symptombyrden og konsekvensene av postmenopausal VVA.