Ranibizumab (Lucentis®; produsert I Usa Av Genentech / Roche) er et rekombinant humanisert IgG1 monoklonalt antistofffragment som binder seg til og hemmer vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A). VEGF ER et biokjemisk signalprotein som fremmer angiogenese i hele kroppen og i øyet. Ved binding TIL VEGF-A avbryter ranibizumab interaksjonen AV VEGF med reseptorene, og forhindrer dermed den påfølgende veksten av nye blodkar.

Oversikt

Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er et viktig cytokin ved angiogenese (3). VEGF-familien består AV VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D OG VEGF-E, og EN placental vekstfaktor (PIGF). VEGF-A er det viktigste nåværende målet for behandling av retinale sykdommer (12). Det binder seg til det ekstracellulære ligandbindende domenet til to tyrosinkinasereceptorer: VEGFR-1 OG VEGFR-2 (2,3). VEGFR-1 induserer hematopoiesis, men viser svak tyrosinfosforylering, en indikasjon på at EFFEKTEN AV VEGF-A på vaskulært endotel forekommer hovedsakelig GJENNOM VEGFR-2 (3,12)

samspillet MELLOM VEGF og VEGFR-2 fører til dimerisering og aktivering av en intern signalvei som endrer transkripsjonen av gener involvert i angiogenese og vaskulær permeabilitet. I denne kaskaden fungerer VEGF-a tilgjengelighet som et hastighetsbegrensende trinn for angiogenese og vaskulogenese (2,3). Bevis viser også AT PIGF interagerer MED VEGF-A i disse prosessene, og blokkering AV PIGF er gunstig for noen retinale forhold (12). GJENNOM alternativ spleising har VEGF-A 9 isoformer: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 og VEGF206 (3,4). Alle isoformene fungerer som dimerer, men varierer i størrelse og evne til å binde heparin eller nevropiliner (12). Den mest fysiologisk relevante isotopen ER VEGF165 (3). VEGF165 er et utskilt heparinbindende homodimerisk 45-kDa glykoprotein med en signifikant fraksjon bundet til celleoverflaten (4).

når det injiseres ved hyperoksi, hjelper VEGF til med å redde retinal vaskulatur og forebygge apoptotisk død i endotelceller, som virker som en overlevelsesfaktor in vivo (23). VEGF modulerer også endotelmetalloproteinaseproduksjon, noe som bidrar til evnen til å fremme vevsforringelse og endotelcelleinvasjon (24).

Forhøyede NIVÅER AV VEGF-A finnes i glassvæsken hos pasienter med våt aldersrelatert makuladegenerasjon, 8 diabetisk retinopati, makulært ødem og neovaskulær glaukom (9). I tillegg er oppregulert ekspresjon AV VEGF forbundet med tumorangiogenese, og perfusjon (16) Hypoksiske celler er primært ansvarlige for produksjonen AV VEGF på grunn av forhøyet interstitialt trykk, selv om hypofysehormoner, inflammatoriske cytokiner og andre faktorer også regulerer VEGF-produksjon i metabolske prosesser (9,16) Andre forhold forbundet med høye NIVÅER AV VEGF er vaskulær permeabilitet og angiogenese. Disse kan resultere i blødning og lekkasje av væske under retina eller RPE( retinal pigment epitel), forårsaker forstyrrelser eller tap av syn (3,9)

Virkningsmekanisme

A4.6.1 antistoff er en Av De fire antistoffene Til IgG1 isotopen som mest effektivt binder SEG TIL OG nøytraliserer VEGF121, VEGF165 OG VEGF189. Ranibizumab er et 48-kD Fab-fragment Av a4.6. 1-antistoffet (1,3). Ranibizumab mangler En Fc-region, slik at Den unngår Fc-resirkulering og gjør den betydelig mindre enn full-size antistoffet. Den mindre størrelsen antas å lette lettere penetrasjon i netthinnen og raskere klaring systemisk; dette kan imidlertid også fremskynde klaring fra glassplaten (3,7).

Ranibizumab bindes til reseptorbindingsstedet PÅ VEGF-A, som hemmer bindingen AV vegf-molekyler til deres reseptorer på overflaten av endotelceller.3,6 Ranibizumab blokkerer alle isoformer AV VEGF-A (6). Hvert molekyl av ranibizumab har bare ett bindingssted FOR VEGF, noe som innebærer at to molekyler ranibizumab er nødvendig for å binde EN VEGF-dimer (7).

Indikasjoner

Intravitreal ranibizumab injeksjon (LUCENTIS®; Genentech, Inc) ble først godkjent AV FDA i 2006 for våt aldersrelatert makuladegenerasjon. Siden da har det blitt godkjent for behandling av makulært ødem etter retinal veneokklusjon og diabetisk makulært ødem. Senest ble det godkjent i 2015 for pasienter med diabetisk retinopati (10).

Dosering

den godkjente dosen av intravitreal ranibizumab injeksjon er enten 0,3 eller 0,5 mg i 0,05 mL. Doseringsanbefalinger varierer i henhold til indikasjoner. Neovaskulær (Våt) Aldersrelatert Makuladegenerasjon( AMD): anbefalt dose For Ranibizumab er 0,5 mg (0,05 mL) administrert en gang i måneden ved en intravitreal injeksjon.

Makulært Ødem Etter Retinal Veneokklusjon: anbefalt dose For Ranibizumab er 0,5 mg (0,05 mL) administrert en gang i måneden ved en intravitreal injeksjon.

Diabetisk Makulaødem (DME): anbefalt dose For Ranibizumab er 0,3 mg (0,05 mL) administrert en gang i måneden ved intravitreal injeksjon.

Diabetisk Retinopati (DR) med eller uten DME: anbefalt dose For Ranibizumab er 0.3 mg (0,05 mL) administrert en gang i måneden som en intravitreal injeksjon.

Myopisk koroidal neovaskularisering (mCNV): anbefalt dose For Ranibizumab er 0,5 mg (0,05 mL) administrert en gang i måneden (28 dager) ved intravitreal injeksjon i opptil 3 måneder. Gjentatt behandling kan være nødvendig i henhold til behandlingsrespons.Faktiske behandlingsprotokoller varierer, men kan omfatte strenge månedlige administreringer (fast tidsplan), «etter behov» (bildebehandling og symptomveiledet) behandling (pro re nata eller PRN), eller variable foreskrevne injeksjonsintervaller inkludert behandling og forlengelsesregime. Disse endringene er avhengig av sykdom, pasient og lege.

Tilberedning og Administrasjon

Ranibizumab leveres som en fargeløs til svakt gul, steril oppløsning plassert i et hetteglass til engangsbruk. Hetteglasset kommer i to former: 0,5 mg hetteglass (gir 0,05 mL 10 mg/mL Ranibizumab) og 0,3 mg hetteglass (gir 0,05 mL 6 mg/mL Ranibizumab).

før injeksjon skal øyet rengjøres aseptisk med betadin. Innholdet i et hetteglass med ranibizumab skal trekkes opp med en 19-gauge filterkanyle. En steril liten gauge x ½ tommernål skal erstatte filternålen til injeksjonen. Etter lokal eller lokal anestesi kan injeksjonen gis under kontrollerte aseptiske forhold. Et nytt hetteglass skal brukes for hvert øye. Pasienter bør overvåkes for endoftalmitt (5).

Kliniske Studier

DIABETISK Makulært Ødem (DME)

RISE and RIDE var to parallelle, multisenter, dobbeltmaskerte, injeksjonskontrollerte og metodologisk identiske fase III-studier som evaluerte effekt og sikkerhet av 0,3 mg og 0.5 mg doser intravitreale ranibizumab injeksjoner hos pasienter som lider av diabetisk makulært ødem. I de to studiene ble 759 pasienter randomisert til månedlige injeksjoner av intravitreale ranibizumab eller humbug-injeksjoner. Det primære endepunktet ved 24 måneder var andelen pasienter med forbedret syn (fikk 15 + ETDRS-bokstaver) fra baseline. Det var tydelig at pasienter som fikk intravitreal ranibizumab hadde signifikante forbedringer i synet sammenlignet med baseline. I tillegg krevde disse pasientene mye færre makulære laserprosedyrer som et supplement til behandlingsregimet. Tabell 1 oppsummerer effektresultatene FRA RISE and RIDE (26).

Bivirkninger: gjennom 24 måneder inkluderte de vanligste bivirkningene konjunktival blødning, økt intraokulært trykk, flytere og øyesmerter, som forventet fra en intravitreal injeksjon. I sjeldne tilfeller led pasientene av alvorlige bivirkninger, som endoftalmitt (4 pasienter) og retinal detachments (3 sham pasienter). Andre, mindre vanlige alvorlige bivirkninger inkluderte katarakt, intraokulær betennelse, glaukom og glassblødning. Forekomsten av ikke-fatale myokardinfarkt, dødsfall av vaskulære eller ukjente årsaker og ikke-fatale cerebrovaskulære hendelser var 4,9% til 5,5% for pasienter med humbug og 2,4% til 8,8% for pasienter med ranibizumab, som ikke var statistisk signifikant sammenlignet med humbug (25-27).

Diabetisk Retinopati hos pasienter med eller uten DME

Flere år Etter RISE and RIDE-studiene godkjente FDA ranibizumab for behandling av diabetisk retinopati i nærvær av DME. I disse studiene var det en merkbar forbedring i Alvorlighetsgraden Av Diabetisk Retinopati hos pasienter med diabetisk retinopati etter to år sammenlignet med de som ikke fikk behandling (27). SENERE GA FDA godkjenning for behandling AV DR uten DME.

Aldersrelatert Makuladegenerasjon (neovaskulær MED CNV/koroidal neovaskularisering)

ANCHOR og MARINA var toårige, multisenter, dobbeltblinde studier som evaluerte effekten av 0,3 mg og 0,5 mg doser intravitreal ranibizumab til behandling av neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon. Totalt ble 1139 pasienter randomisert til månedlige injeksjoner av intravitreal ranibizumab eller humbug injeksjoner. Det primære endepunktet ved 12 måneder var andelen pasienter som opprettholdt synet (definert som å miste færre enn 15 ETDRS-bokstaver) fra baseline. I løpet av to år overvåket MARINA 716 pasienter (med minimal klassisk ELLER okkult CNV) som fikk 24 månedlige intravitreale injeksjoner, og noterte signifikante forbedringer i synsstyrken og vellykket forebygging av synstap med få bivirkninger (28).

ANCHOR (for overveiende klassisk CNV) sammenlignet ranibizumab med verteporfin-behandling, ved bruk av gjennomsnittlig synsskarphet og området okkupert av koroidal neovaskularisering som sammenligningspunkt. Studien fant at ranibizumabbehandling reduserte OMRÅDET CNV, mens verteporfin-terapi førte til en gjennomsnittlig økning, og etablerte overlegenhet av ranibizumab over verteporfin for behandling av klassisk neovaskulær AMD (29). Tabell 2 oppsummerer effektresultatene FRA ANCHOR og MARINA.

Bivirkninger: i de ranibizumabbehandlede armene var de vanligste bivirkningene konjunktivalblødning, øyesmerter, økt intraokulært trykk og flytere i glasslegemet, som forventet. Hos mindre enn en prosent av pasientene ble det observert alvorlige okulære hendelser, som endoftalmitt og intraokulær betennelse. I BÅDE MARINA-og ANCHOR-studiene forekom cerebrovaskulære hendelser og hjerteinfarkt i alle tre gruppene, med en samlet forekomst av slike hendelser noe høyere i 0,5 mg ranibizumab-gruppen (33).

Retinal Veneokklusjon

BRAVO og CRUISE var to multisenter, randomiserte, simulerte, dobbeltmaskerte kliniske studier som evaluerte effekt og sikkerhet av 0,3 mg og 0.5 mg doser av intravitreal ranibizumab hos pasienter med makulaødem etter okklusjon av retinal vene. I de to studiene ble 789 pasienter randomisert til månedlige injeksjoner av intravitreale ranibizumab eller humbug-injeksjoner. Det primære endepunktet ved 6 måneder var gjennomsnittlig endring i bokstavscore for synsskarphet fra baseline. Andre parametere for visuell funksjon og sentral foveal tykkelse ble også målt. I begge studiene krevde pasienter behandlet med ranibizumab mindre nødnettlaser sammenlignet med pasienter i humbug-gruppen. BRAVO fokuserte på makulært ødem etter gren retinal veneokklusjon (BRVO), MENS CRUISE sentrert på sentral retinal veneokklusjon (CRVO). Begge studiene viste imidlertid en rask, effektiv behandling for makulaødem med lave forekomst av bivirkninger (30,31) Tabell 3 oppsummerer effektresultatene FRA BRAVO og CRUISE.

Bivirkninger: de vanligste okulære bivirkningene i begge studiene var konjunktival blødning (48%) og øyesmerter (17%). Alvorlige ikke-okulære bivirkninger i BRAVO inkluderte en arteriell tromboembolisk hendelse i humbug-gruppen og to i ranibizumab 0,5 dosegruppen. Videre var det ett hjerteinfarkt og en cerebrovaskulær ulykke som resulterte i døden. I CRUISE var slike hendelser uvanlige, begrenset til ett tilfelle av enten hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom i hver gruppe (32).

Myopisk koroidal neovaskularisering (mCNV)

RADIANCE studie viste at ranibizumab ga bedre synsskarphet sammenlignet med fotodynamisk behandling i opptil 3 måneder ved mCNV .

Sikkerhet og Forsiktighetsregler

Flere store advarsler er notert for bruk av ranibizumab og andre intraokulære legemidler. Endoftalmitt og retinal detachments kan forekomme i sjeldne tilfeller etter intravitreal injeksjon, inkludert intravitreal ranibizumab injeksjon. I gjennomsnitt utviklet ca 0,02% av pasientene som brukte ranibizumab infeksiøs endoftalmitt (11). Pasienter må selvmonitorere etter injeksjonen for tegn på infeksjon, som diffus rødhet, synsnedsettelse eller forverring av smerte 24 timer etter injeksjonen. De kliniske studiene med ranibizumab rapporterer lav risiko for arterielle tromboemboliske hendelser etter BRUK AV VEGF-hemmere, inkludert intravitreal ranibizumabinjeksjon.

de vanligst rapporterte bivirkningene (>10%) inkluderte konjunktival blødning, flytere av glasslegemet, katarakt, løsgjøring av glasslegemet, økt intraokulært trykk og øyesmerter (5). Disse forekommer av og til ved intravitreal injeksjon. Andre bivirkninger inkluderte følelse av fremmedlegeme, øyeirritasjon, økt lakrimasjon, nasofaryngitt, anemi, kvalme, hoste og forstoppelse.

Betraktninger og Sammenligninger

i oftalmologi er intravitreal ranibizumab, bevacizumab og aflibercept de mest brukte anti-VEGF-behandlingene ved retinal sykdom.som nevnt ovenfor er ranibizumab et 48-kD antigen-bindende antistofffragment som binder SEG TIL VEGF (3,6). På samme måte bindes bevacizumab til reseptorbindingsstedene TIL VEGF-a-molekyler. Bevacizumab er imidlertid et mye større molekyl siden det er hele rekombinant, humanisert antistoff. Bevacizumab har 2 antigenbindende domener, hvor ranibizumab bare kan ett (12). Aflibercept Er en løselig lokkereseptor som fusjonerer ig-domener AV VEGFR-1 OG VEGFR-2 med Fc-Regionen Av IgG1. DET fungerer ved å binde SEG TIL VEGF med høyere affinitet enn dets naturlige reseptorer. Sammen med alle isoformer AV VEGF-A bindes Aflibercept unikt også TIL VEGF-B og PIGF (12).

Sammenligning av Anti-VEGF-Midler

både ranibizumab og aflibercept er FDA-godkjent for behandling av diabetisk retinopati, diabetisk makulaødem, våt-AMD og makulaødem i gren-og sentral vene okklusjoner (10,20). Mens bevacizumab ikke ER FDA-godkjent for oftalmologisk bruk, brukes den off-label til å behandle diabetisk retinopati i DME, diabetisk makulært ødem og våt-AMD, makulært ødem i gren og sentrale veneokklusjoner, og ulike andre vaskulære relaterte øyeproblemer. Av disse tre er bevacizumab for TIDEN DEN mest brukte behandlingen I USA. bruken av ranibizumab er i stor grad begrenset til retinal sykdom, men aflibercept og bevacizumab har mer allsidige anvendelser i medisin. Ziv-aflibercept er en form for aflibercept som er modifisert for intravenøs infusjon. I forbindelse med 5-fluorouracil, leucovorin og irinotekan (FOLFIRI) brukes den til behandling av metastatisk kolorektal kreft (mCRC) som hadde blitt resistent mot standardbehandlingsregimer (19). Bevacizumab Har VÆRT FDA-godkjent for tykktarmskreft, men brukes off label i oftalmologi. Det har blitt observert å øke responsraten med kjemoterapi i en rekke svulsttyper studert i fase III-studier (16). Siden den første godkjenningen for behandling av metastatisk kolorektal kreft i 2004, Har Bevacizumab sammen med kjemoterapi vært innflytelsesrik i behandling av flere typer kreft, inkludert lungekreft, HER2-negativ brystkreft, hjernekreft, nyrekreft, metastatisk livmorhalskreft og eggstokkreft (15,21).

i deres kliniske doser har ranibizumab og bevacizumab en nesten identisk effekt på VEGF. Begge legemidlene binder SEG signifikant til VEGF opptil 16 timer etter påføring in vitro.13 selv om ranibizumab og bevacizumab begge er svært effektive for å nøytralisere VEGF, viser ranibizumab en 17 ganger høyere bindingskapasitet og 6 ganger høyere bindingsaffinitet når den er svært fortynnet (6,13).

begge disse legemidlene har imidlertid lavere bindingskapasitet sammenlignet med AFLIBERCEPT (VEGF Trap) in vivo. Dissosiasjonskonstanten for aflibercept målt ved 0,66, og ranibizumab og bevacizumab fulgte henholdsvis 20,6 og 35,1. Dette indikerer at bindingsaffiniteten for aflibercept er omtrent 100 ganger høyere enn for ranibizumab og bevacizumab (12).

Andre studier indikerer at aflibercept har flere langtidseffekter i organkulturer enn de samme konsentrasjonene av ranibizumab og bevacizumab. Aflibercept hemmet VEGF i en hel 7 dagers periode, men ranibizumab viste bare signifikant hemming i 72 timer. Videre viste bevacizumab hemming i bare 48 timer. Når det gjelder forlenget VEGF-hemming, rangerte studien aflibercept som den mest effektive, etterfulgt av ranibizumab og bevacizumab som den minst effektive. Aflibercept og ranibizumab var mer nære konkurrenter, siden aflibercept bare var bedre enn ranibizumab ved en av de testede konsentrasjonene (17). I 2012 gjennomførte Diabetisk Retinopati Clinical Research Network en år lang randomisert klinisk studie med 660 pasienter for å sammenligne effekten av intravitreal aflibercept, bevacizumab og ranibizumab på diabetisk makulært ødem. Hos pasienter med 20/40 syn eller bedre var den gjennomsnittlige forbedringen i synsskarphet lik mellom legemidlene (ingen statistisk signifikant forskjell). Hos pasienter med 20/50 syn eller verre var gjennomsnittlig forbedring høyest i aflibercept (statistisk signifikant), som var litt mer effektiv enn ranibizumab, og bevacizumab (22). I gjennomsnitt trengte pasienter som fikk aflibercept færre injeksjoner (en mindre per år) enn pasienter som fikk ranibizumab eller bevacizumab, selv om dette ikke var statistisk signifikant. I tillegg ble laserfotokoagulering utført færre ganger i øyne som ble behandlet med aflibercept, noe som tyder på at aflibercept var mer effektivt for oppløsning av sentral-subfield-involvert diabetisk makulært ødem. Graden av bivirkninger var lik blant alle tre legemidlene; studien bekreftet imidlertid at alle tre intravitreale injeksjonene var sikre og effektive. i en kumulativ STUDIE av AMD ble data fra 11 forskjellige studier med 8341 pasienter ved bruk av fem aktive behandlinger analysert og vurdert. Det ble fastslått at alle anti-VEGF-behandlinger induserte betydelige gevinster i synet sammenlignet med placebo. Studien viste også at de to behandlingene med høyest prosentandel av bokstaver som ble oppnådd var ranibizumab 0,5 mg ved 3,56% og aflibercept 2 mg ved 3,44%. Den laveste prosentvise gevinsten ble tilskrevet bevacizumab 1,25 mg ved 2,14% (14). $1850 og $ 1950 per dose, henholdsvis (15,18) forsøksresultater viser imidlertid at pasienter som får aflibercept, har en tendens til å kreve færre injeksjoner enn de som får ranibizumab, og dermed har aflibercept en lavere langsiktig kostnad per pasient enn ranibizumab (18) Leger kan få sammensatt bevacizumab for intraokulære injeksjoner til en kostnad mellom $17 og $50 (15 ).

• Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy Of Ophthalmology (Engelsk). EyeSmart® Øyehelse. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.
• Turbert D, Vemulakonda GA. Anti-VEGF Treatments. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/drugs/anti-vegf-treatments-list. Accessed March 07, 2019.

1. Blick, S. K., Keating, G. M., & Wagstaff, A. J. (2007). Ranibizumab. Drugs, 67(8), 1199-1206. doi:10.2165/00003495-200767080-00007
2. Krispel, C., Rodrigues, M., Xin, X., & Sodhi, A. (2013, December 15). Ranibizumab in diabetic macular edema. Retrieved September 11, 2016, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3874491/
3. S. L. (2008). Terapeutiske ANTI-VEGF Antistoffer. I H. B. Lowman (Red.), Håndbok For Eksperimentell Farmakologi (Vol. 181, s. 131-150). Springer Berlin Heidelberg.
4. Ferrara, N. (2004). Vaskulær Endotelial Vekstfaktor: Grunnleggende Vitenskap og Klinisk Fremgang. Endokrine Vurderinger, 25 (4), 581-611. doi: 10.1210 / er.2003-0027
5. LUCENTIS® ranibizumab injeksjon full amerikansk forskrivningsinformasjon. (2015, februar). Besøkt 11. September 2016.
6. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Sammenligning Av Bevacizumab, Ranibizumab Og Pegaptanib In Vitro: Effektivitet og Mulige Tilleggsveier. Undersøkende Oftalmologi & Visuell Vitenskap Investere. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
7. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E.,. . . Wiegand, S. J. (2012, 3. Februar). Binding og nøytralisering av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og relaterte ligander ved VEGF Trap, ranibizumab og bevacizumab. Hentet 11. September 2016 fra http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3338918/
8. Chong, V. (2016). Ranibizumab for behandling av VÅT AMD: En oppsummering av virkelige studier. Øye, 270-286. doi: 10.1038 / oye.2016.202
9. Lin, R. C.,& Rosenfeld, P. J. (2007). Antiangiogen Terapi Ved Neovaskulær Aldersrelatert Makuladegenerasjon. Internasjonale Oftalmologiklinikker, 47 (1), 117-137. doi: 10.1097 / iio.0B013E31802BD873
10. Lucentis (ranibizumab) FDA Godkjenning Historie – Drugs.com. (n. d.). Hentet September 11, 2016, fra https://www.drugs.com/history/lucentis.html
11. Fintak, D. R., Shah, G. K., Blinder, K. J., Regillo, C. D., Pollack, J., Heier, J. s., . . . Sharma, S. (2008). Incidence Of Endophthalmitis Related To Intravitreal Injection Of Bevacizumab And Ranibizumab. Retina, 28(10), 1395-1399. doi:10.1097/iae.0b013e3181884fd2
12. Papadopoulos, N., Martin, J., Ruan, Q., Rafique, A., Rosconi, M. P., Shi, E., . . . Wiegand, S. J. (2012). Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis, 15(2), 171-185. doi:10.1007/s10456-011-9249-6
13. Klettner, A., & Roider, J. (2008). Sammenligning Av Bevacizumab, Ranibizumab Og Pegaptanib In Vitro: Effektivitet Og Mulige Tilleggsveier. Undersøkende Oftalmologi & Visuell Vitenskap Investere. Oftalmol. Vis. Sci., 49(10), 4523. doi: 10.1167 / iovs.08-2055
14. Schmid, M. K., Bachmann, L. M., Fä, L., Kessels, A. G., Job, O. M., & Thiel, Ma (2014). Effekt og bivirkninger av aflibercept, ranibizumab og bevacizumab ved aldersrelatert makuladegenerasjon: en avveiningsanalyse. British Journal Of Ophthalmology Br J Oftalmol, 99 (2), 141-146. doi: 10.1136 / bjophthalmol-2014-305149
15. Steinbrook, R. (2006). Prisen På Synet-Ranibizumab, Bevacizumab, Og Behandling Av Makuladegenerasjon. New England Journal Of Medicine N Engl J Med, 355 (14), 1409-1412. doi:10.1056 / nejmp068185
16. Ellis, L. M. (2006). Virkningsmekanismer Av Bevacizumab Som En Komponent I Terapi For Metastatisk Kolorektal Kreft . Seminarer I Onkologi, 33. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2006.08.002
17. Klettner, A., Recber, M., & Roider, J. (2014). Sammenligning av effekten av aflibercept, ranibizumab og bevacizumab i EN RPE / choroid organkultur. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Graefes Arkiv For Klinisk Og Eksperimentell Oftalmologi, 252 (10), 1593-1598. doi: 10.1007 / s00417-014-2719-Y
18. Aflibercept viser løfte som en spillveksler for pasienter med aldersrelatert makuladegenerasjon. (n.d.). Hentet 11. September 2016 fra http://www.mayoclinic.org/medical-professionals/clinical-updates/ophthalmology/aflibercept-shows-promise-game-changer-patients-age-related-macular degenerasjon
19. Ziv-Aflibercept. (2016, Mai 04). Hentet September 11, 2016, fra http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm314438.htm
20. Eylea (aflibercept) FDA Godkjenning Historie – Drugs.com. (n. d.). Hentet September 11, 2016, frahttps://www.drugs.com/history/eylea.html
21. AVASTIN (bevacizumab) FDA Godkjenning Historie – Drugs.com. (n. d.). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/history/avastin.html
22. Aflibercept, Bevacizumab, Eller Ranibizumab for Diabetisk Makulaødem. (2015). New England Journal Of Medicine N Engl J Med, 372 (13), 1193-1203. doi:10.1056 / nejmoa1414264
23. Alon, T., Hemo, I., Itin, A., Pe ‘ er, J., Stone, J., & Keshet, E. (1995). Vaskulær endotelial vekstfaktor virker som en overlevelsesfaktor for nydannede retinale kar og har implikasjoner for retinopati av prematuritet. Naturmedisin Nat Med, 1 (10), 1024-1028. doi:10.1038/nm1095-1024
24. Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, Me, Reiner, A., Hasty, Ka, & Charles, S. T. (1998). Vaskulær Endotelvekstfaktor Øker Frigivelsen Av Gelatinase A og Reduserer Frigivelsen Av Vevshemmer Av Metalloproteinaser via Mikrovaskulære Endotelcellerin Vitro. Mikrovaskulær Forskning, 55 (1), 29-42. doi: 10.1006 / mvre.1997.2056
25. Bethke, W. (Red.). (2012, august 09). DME: Hvilke Studier Forteller Oss Om Behandling. Hentet 11. September 2016 fra https://www.reviewofophthalmology.com/article/dme-what-trials-tell-us-about-treatment
26. Nguyen, Q. D., Brown, D. M., Marcus, D. M., Boyer, D. S., & Patel, S. (2012, 11.februar). Ranibizumab for Diabetisk Makulært Ødem. Hentet frahttp://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(11)01242-5/pdf
27. FDA Godkjenner Lucentis (ranibizumab) Til Behandling Av Diabetisk Retinopati. (2015, 6. februar). Retrieved September 11, 2016, from https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-diabetic-retinopathy-4162.html
28. Rosenfeld, P., Brown, D., & Heier, J. (2006, October 5). Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa054481#t=article
29. Brown, D., Kaiser, P., & Michels, M. (2006, October 5). Ranibizumab versus Verteporfin for Neovascular Age-Related … Retrieved September 11, 2016, from http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa062655
30. Campochiaro, P., Heier, J., & Feiner, L. (2010, April 15). Ranibizumab For Makulært Ødem etter Gren Retinal … Hentet September 11, 2016, fra http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10)00185-5/pdf
31. Brown, D., Campochiaro, P., & Singh, R. (2010, April 9). Ranibizumab For Makulært Ødem etter Gren Retinal … Hentet September 11, 2016, fra http://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(10) 00185-5 / pdf
32. FDA Godkjenner Lucentis (Ranibizumab Injeksjon) For Behandling Av Makulært Ødem Etter Retinal Veneokklusjon. (2010, 23. juni). Hentet September 11, 2016, fra https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-lucentis-ranibizumab-macular-edema-following-retinal-vein-occlusion-2197.html
33. Genentech Sender Biologics License Application FOR FDA Gjennomgang Av Lucentis I Våt Aldersrelatert Makuladegenerasjon. (2005, 30. desember). Hentet 11. September 2016 fra https://www.drugs.com/nda/lucentis_051230.html