Picardo gjorde sin spillefilmdebut Som Eddie Quist, seriemorderen varulv i Joe Dante-filmen The Howling (1981). Han hadde også en tilbakevendende rolle I sitcom Alice og spilte en lege på en episode Av The Golden Girls. Han spilte en rekke roller I Dantes familie science fiction film Explorers (1985), og senere dukket Opp I Dantes The ‘Burbs, Looney Tunes: Back In Action, Matinee, Gremlins 2: The New Batch, Små Soldater og Innerspace. Picardo spiller ofte roller under lag av protese latex, har også spilt sump-bolig Meg Mucklebones I Ridley Scotts film Legend. Han hadde også en liten rolle som begravelsesdirektør I John Landis Amazon Women on The Moon. Han stemmer Pfish i to Pfish & Chip shorts som sett På Cartoon Networks What-A-Cartoon! Vise. Picardo skildrer også stemmen og ansiktet Til robot Johnny Cab I Total Recall. Han dukket opp i en episode AV ER i 1995 Som Abraham Zimble (Sesong 2-Episode 6, «Days Like This»).I 1993 hadde Picardo en kort rolle Som Joe» The Meat Man » Morton, en slakter og nabo Til Tim Allens karakter i situasjonskomedien Home Improvement.

i 2001 hadde han gjesteroller i 7 Dager episode «Revelation», påstått å være en tidsreisende fra syv år i fremtiden.i 2007 spilte Han Principal White i Ben 10: Race Against Time. I 2007 spilte Han i den uavhengige spillefilmen Av Regissør Russ Emanuel, P. J., sammen Med John Heard og Vincent Pastore. Han spilte Også I Russ Emanuels Chasing The Green i 2008, med William Devane, Jeremy London og Ryan Hurst.Picardo dukket opp på Kojak i en 1977-episode, E-Ring, som en medierepresentant i Pentagon, som en rasende far I Cold Case, og som politimann I CSI: NY. Han var en tilbakevendende gjest stjerne i To episoder Av Sesong 7 Av Smallville.Fra 1999 til 2015 var Picardo medlem av Styrets Rådgivende Råd For Planetary Society; fra 2015 ble Han valgt til Styret selv.Andre karrierehøydepunkter inkluderer å opptre I Leonard Bernsteins Messe under Sin Europeiske debuttur, utføre Med Yale University Society Of Orpheus & Bacchus a cappella sanggruppe som en bachelor, og vises i dusinvis av andre tv-og filmroller, inkludert filmen Våre Siste Dager som Barn.Picardo fremførte Stemmen Til Loki i Xbox 360-spillet Too Human. I 2009 opptrådte han også i Pushing Daisies, Chuck og Castle. Også i 2009 spilte han hovedrollen i den uavhengige psykologiske thrillerfilmen Sensored. I 2010, Picardo hadde en cameo i den siste episoden Av Personer Ukjent, som medlem av «programmet «‘ s styre. Picardo stemmer Også Robert McNamara I Call of Duty: Black Ops i kampanje og I «Zombie mode» etter å ha fullført kampanjen på ett kart, «FEM». Picardo dukket opp i fire episoder Av The Mentalist fra 2012 til 2013 Som Jason Cooper, en løytnant av kultleder Bret Styles.Picardo dukket også opp på en sesong 6 episode Av Supernatural med tittelen «Clap Your Hands if You Believe», som en leprechaun.I Mai 2014 annonserte Cartoon Hangover Picardo som gjestestemme i Den andre sesongen Av Bravest Warriors, i episoden «The Parasox Pub».I 2017 spilte Picardo Kitans far I Den første sesongepisoden Av The Orville med tittelen «Firestorm», og gjentok rollen i 2019-episoden «Home».

Picardo dukket opp som seg selv i en episode Av Schooled.

Star TrekEdit

Fra 1995 til 2001 spilte han Rollen Som Emergency Medical Hologram (EMH) i Tv-serien Star Trek: Voyager. Før Han ble akseptert for denne rollen, Picardo først audition For Rollen Som Neelix. Han har også regissert to episoder.han spilte flere kopier av ROLLEN SOM EMH i 1996 Filmen Star Trek: Første Kontakt og 1997 Star Trek: Deep Space nine episode » Doctor Bashir, Jeg Antar?»Han spilte Også Dr. Lewis Zimmerman, skaperen AV EMH, i episoder Av Deep Space Nine og Voyager.I 2002 forfattet Picardo Hologrammets Håndbok, utgitt Av Pocket Books.I 2007 og 2008 var Star Trek: The Music en turne i flere byer med John De Lancie. Picardo og De Lancie forteller om orkesterforestillingen, og forklarer historien til musikken I Star Trek.I 2015 gjentok Picardo Rollen Som Dr. Lewis Zimmerman i pilotepisoden Av Fan-serien Star Trek: Renegades.

StargateEdit

I 2004 begynte Han å spille Rollen Som Medlem Av International Oversight Advisory (Ioa) Richard Woolsey i Både Stargate SG-1 og Stargate Atlantis. Hans første opptreden i disse seriene var I Stargate sg-1 episode » Heroes (Part 2)».den 5. februar 2008 ble Det annonsert At Picardo ville bli med i stargate Atlantis på heltid for seriens femte og siste sesong. Han tok over rollen som oppdragskommandør For Atlantis-Ekspedisjonen.