Abstract

Aspirin ble introdusert i klinisk praksis for mer enn 100 år siden. Dette unike stoffet tilhører en familie av forbindelser som kalles salicylater, den enkleste av disse er salisylsyre, den viktigste metabolitten av aspirin. Salisylsyre er ansvarlig for den antiinflammatoriske virkningen av aspirin, og kan forårsake redusert risiko for kolorektal kreft observert hos de som tar aspirin. Likevel forekommer salisylsyre og andre salicylater naturlig i frukt og planter, mens dietter rik på disse antas å redusere risikoen for kolorektal kreft. Serum salisylsyre konsentrasjoner er større i vegetarianere enn ikke-vegetarianere, og det er overlapping mellom konsentrasjoner i vegetarianere og de som tar lav dose aspirin. Vi foreslår at den kreftforebyggende virkningen av aspirin skyldes hovedmetabolitten, salisylsyre, og at diettsalisylater kan ha samme effekt. Det er også mulig at naturlige salicylater bidrar til de andre anerkjente fordelene med et sunt kosthold.

Aspirin (acetylsalisylsyre) opptar et unikt sted i medisin. Siden den kliniske introduksjonen i 1899 har vi blitt kjent med dette stoffet og dets mange overraskende effekter, inkludert redusert risiko for kardiovaskulær sykdom og muligens kolorektal kreft, samt dets analgetiske, antiinflammatoriske og anti‐blodplatevirkninger. Aspirin antas å redusere risikoen for kolorektal kreft, kanskje med så mye som 40%, en egenskap som deles av andre ikke‐steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAIDS).1,2 Bevis for denne effekten kommer fra flere epidemiologiske studier, hvorav de fleste har funnet at aspirin reduserer risikoen for kolorektal adenom3 og karsinom,4 samt fra dyremodeller hvor aspirin hemmer kjemisk indusert kolonkarsinogenese.5,6 Aspirin tilhører en familie av forbindelser kalt salicylater, den enkleste av disse er salisylsyre. Salisylsyre er den viktigste metabolitten av aspirin, aspirin har en halveringstid på < 30 min.7 mange av salicylatene har de samme egenskapene som aspirin, selv om dets anti-blodplatevirkning er spesifikk. Ekstrakter av planter ,som pil og mjødurt (som inneholder forskjellige forbindelser metaboliseres til salisylsyre), samt salisylsyre fremstilt syntetisk, pre-datert aspirin i behandling av inflammatoriske tilstander. Forekomsten av ‘naturlige’ salisylater, slik som salisylsyre til stede i jordbær og andre frukter, ble diskutert I The Lancet av 1903,8 og spørsmålet om ‘naturlige’ salisylater var bedre enn syntetiske salisylater var gjenstand FOR en jama redaksjonell i 19139 (ingen overlegenhet kunne bli vist).Dagens sunt kosthold mantra av, ‘fem porsjoner frukt og grønnsaker om dagen’, kan godt være gode råd ennå, annet enn i de mest vage generelle termer, vi er ikke i stand til å forklare sin basis. Ernæringsforskning har allerede undersøkt, og fortsetter å vurdere, ulike plantebestanddeler. Imidlertid er den ansvarlige bestanddelen (e) for å produsere bedre helse fortsatt, som ennå, unnvikende. En forbindelse som vi mener bør vurderes mer fullt ut er salisylsyre, en forbindelse som spiller en sentral rolle i utviklingen av lokal og systemisk sykdomsresistens mot patogeninfeksjon i planter.10 Salisylsyre finnes i frukt og grønnsaker, med urter og krydder som en spesiell rik kilde.11,12

Janssen et al.13 har konkludert med at et normalt kosthold gir bare 0-6 mg salicylater daglig, og ingen målbar aspirin.12 estimert diettinntak av salisylater var basert på urinanalyse hos 17 frivillige som spiste et bredt utvalg av dietter, og det ble foreslått at inntaket trolig var for lavt til å påvirke sykdomsrisiko. Urinsalisylatkonsentrasjoner gir imidlertid liten informasjon om blod-eller vevskonsentrasjoner, siden salisylsyre metaboliseres i stor grad, og dets renale utskillelse påvirkes av faktorer som urin pH og strømning, og tilstedeværelsen av andre organiske syrer.7 i en studie med 10 forsøkspersoner som fikk 40,5 mg acetylsalisylsyre, var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av salisylsyre 11,8 µol / l, MED EN SD på 8,18 µ, som indikerer en stor interindividuell variabilitet i salisylsyrekonsentrasjonen etter samme dose aspirin.14 i tillegg har ingen studier undersøkt om et diettinntak av noen få milligram har helsemessige fordeler eller ikke. Paterson et al.15 identifiserte salisylsyre og to andre salisylater som normale bestanddeler i serum hos personer som ikke tok salicylatmedikamenter. Salisylater ble funnet å være tilstede i hver serumprøve analysert. Den samme gruppen viste videre at høyere serumkonsentrasjoner av salisylsyre var tilstede hos vegetarianere enn hos ikke‐vegetarianere, og at det var overlapping i serumkonsentrasjonene mellom vegetarianere og de som tok aspirin (75 mg daglig).16

vi postulerer at diettsalisylater har gunstige egenskaper på grunn av deres effekt på den inflammatoriske prosessen, et konsept som vil forklare hvorfor både aspirin og en diett rik på frukt og grønnsaker bidrar til å forhindre kolorektal kreft (Figur 1), og sannsynligvis andre inflammatoriske sykdommer. Inflammatoriske prosesser er involvert i karsinogenese og kreftvekst.17 de fleste humane kolorektale kreftformer uttrykker høye nivåer av cyklooksygenase‐2 (COX-2), et nøkkelenzym som katalyserer omdannelsen av arakidonsyre til prostaglandiner, noe som bidrar til inflammatorisk respons.18 Det er to isoformer AV COX; COX-1 er konstitutivt uttrykt i blodplater og andre vev, OG COX‐2 er et enzym indusert av ulike vekstfaktorer, interleukiner og lipopolysakkarider i betennelse, men som også kan være tilstede konstitutivt i noen vev.19 COX‐2-ekspresjon i dyremodeller er assosiert med tumorprogresjon.20 Aspirin og DE ANDRE NSAIDENE antas å redusere risikoen for kolorektal kreft, i det minste delvis, ved å hemme COX‐2-aktivitet.21

den antiinflammatoriske aktiviteten til aspirin skyldes hovedmetabolitten, salisylsyre, 22 men salisylsyre er inaktiv mot COX i enten ødelagte celler eller rensede enzympreparater.23 Det ble imidlertid funnet å være en svak hemmer av BEGGE COX-isoformene i intakte celler. Hvordan utøver salisylsyre sin antiinflammatoriske virkning? Salisylsyre ser ut til å hemme transkripsjonen AV cox-2-genet, 24, 25-hemming som forekommer ved konsentrasjoner funnet hos de som tar lavdose aspirin. Salicylsyrekonsentrasjonen som hemmet cox-2-transkripsjonen med 50% ble estimert til å være 5000 nmol / l, selv om selv konsentrasjoner så lave som 100 nmol / l syntes å ha noen effekt.25 median serumkonsentrasjon av salicylsyre i en gruppe vegetarianere som ikke tok salicylatmedikamenter var 107 nmol/l, med den høyeste konsentrasjonen var 2468 nmol / l.16 vi foreslår at serumkonsentrasjoner av salicylsyre, som i det minste delvis oppstår fra diettkilder, er tilstrekkelig høye i noen tilfeller for å redusere cox-2 gentranskripsjon. Denne foreslåtte virkningen av salisylater utelukker ikke muligheten for at andre komponenter i frukt og grønnsaker har lignende egenskaper, eller at salisylatene har virkninger i tillegg til deres hemming AV COX‐2, da DET er bevis for AT NSAIDS kan ha en kjemopreventiv effekt gjennom cox‐uavhengige mekanismer.21

i planter utsatt for patogenangrep bidrar salicylsyre til infeksjon av infeksjon, aktivering av celledød og induksjon av lokal og systemisk sykdomsresistens.26 Salisylsyre oppnår disse effektene ved å øke forsvarsgenuttrykk, potensere celledød og endre uttrykket eller aktiviteten til forskjellige enzymer. Mange av disse handlingene forekommer i planter ved salisylsyrekonsentrasjoner som er sammenlignbare med de som er tilstede hos pasienter som tar lavdose aspirin. Det er mulig at noen gener som er felles for planter og dyr som styrer gamle konserverte proteiner (eller regioner derav), moduleres av salisylsyre.27 Et av de store problemene i salicylatforskning er imidlertid at salisylsyre påvirker mange forskjellige biologiske systemer når den er tilstede i konsentrasjoner av mmol / l-konsentrasjoner mye over de som normalt finnes hos pasienter som tar lavdose aspirin.28 vår forståelse av handlingene til aspirin og salisylsyre er ikke nødvendigvis forbedret ved studier som involverer slike konsentrasjoner.i en bredere sammenheng kan diettsalisylater, som aspirin, ha fordeler med hensyn til andre ‘inflammatoriske’ patologier der COX – 2-genet er indusert. COX – 2 geninduksjon forekommer i noen øsofagale og gastriske kreftformer,29, 30 så vel som i monocytter,makrofager og fibroblaster, 31 celler som er involvert i aterosklerose, nå anerkjent som en kronisk inflammatorisk sykdom.32 imidlertid er bevisene for de antatte antiinflammatoriske effektene av aspirin under disse forholdene mindre godt etablert. Faktisk er det mulig at inhibering AV COX‐2 i tilfeller av kongestiv hjertesvikt kan ha skadelige effekter.31

enhver hypotese som har til hensikt å forklare hvordan en bestemt del av kostholdet vårt bidrar til å redusere risikoen for kolorektal kreft, må inkludere anerkjennelse av dens begrensninger, så vel som dens styrker. Serumkonsentrasjoner av salicylsyre etter aspirinadministrasjon er høyere enn de som observeres hos personer som ikke tar salicylatmedikamenter. Dette antyder at selv om den kjemopreventive virkningen av aspirin hovedsakelig er avhengig av dannelsen av salicylsyre, kan diettsalisylater redusere risikoen for kolorektal kreft mye mindre enn aspirin. Ingen vet ennå hvilken dose aspirin (eller salicylsyre) som kreves for å produsere kjemoprevention av kreft.33 Aspirin i en dose på 81 mg ble funnet å redusere kolorektal prostaglandinkonsentrasjoner eller dannelse i to studier14,34, men ikke i en annen.35 i disse og en annen studie, 36 undersøkelse av baseline vev prostaglandin e2 konsentrasjoner før aspirin administrasjon viser stor variasjon.14,34-36 Noe av variasjonen i vevsprostaglandinkonsentrasjoner kan skyldes eksponering for forskjellige endogene salisylsyrekonsentrasjoner, der den såkalte baseline muligens reflekterer salisylsyrekonsentrasjonen samt andre påvirkninger. Det har vært en randomisert studie av aspirin (American Physicians Study) som rapporterte ingen forskjell i kolorektal kreft forekomst mellom aspirin (325 mg på alternative dager) og placebo.37 denne studien ble imidlertid primært utformet for å undersøke effekten av aspirin på kardiovaskulær sykdom og involverte bare en 5-års periode med kontinuerlig bruk, med oppfølging i 12 år, perioder som kan ha vært utilstrekkelig til å observere en effekt.21

vi tror at vår hypotese kan testes for å fastslå dens gyldighet. Lave serumkonsentrasjoner av salisylsyre bør øke risikoen for å utvikle kolorektale adenomer og adenokarsinomer. Administrering av små doser salicylsyre bør undersøkes for å avgjøre om denne forbindelsen har effekt PÅ cox-2 gentranskripsjon eller annen antiinflammatorisk effekt. Serum-eller urinmålinger av salisylater ville være bedre utført enn diettinntak i slike studier, siden det er betydelig variasjon mellom individer i metabolisme og utskillelse av salisylsyre. I tillegg kan det være variasjon i salicylatinnholdet i diettplanter, bestemt delvis gjennom deres forskjellige eksponering for patogenangrep. Vurdering av kosthold må også inkludere en undersøkelse av ulike typer planteføde, som krydder og urter.Vår grunnleggende hypotese Er at den kjemopreventive virkningen av aspirin hovedsakelig skyldes dens hovedmetabolitt, salisylsyre og diettsalisylater kan ha samme effekt (Figur 1). Det er også mulig at naturlige salicylater bidrar til de andre anerkjente fordelene med et sunt kosthold.