Redaktørens Notat: denne artikkelen av Dr. Tricoci er et utmerket og omfattende sammendrag av signifikante studier som støtter indikasjonen for vorapaxar i vaskulær risikoreduksjon, samt generelle kommentarer om proteaseaktivert reseptor 1 blodplate / trombin-inhibitor legemiddelklasse. Jeg tror du vil finne dette en utmerket referansekilde i den forbindelse. Av George W. Vetrovec, MD, MACC

Innledning

Til Tross for fremskritt i antiplatelet terapi og bruk av dual antiplatelet terapi hos pasienter med akutt koronar syndromer (ACS) og etter koronar stent, forekomsten av tilbakevendende iskemiske hendelser forblir høy. Nåværende antiplatelet terapi er for det meste basert på aspirin og p2y12 adenosindifosfatreseptorantagonister.1 Aspirin er en irreversibel cox-1-hemmer som blokkerer dannelsen av tromboxan A2 og dermed tromboxan A2-mediert blodplateaktivering.2 P2Y12-antagonist hemmer effekten av adenosindifosfat på blodplater, en nøkkelmediator som resulterer i amplifisering av blodplateaktivering.2 Samtidig hemming av flere blodplateaktiveringsveier antas å være effektiv for å redusere aterotrombotiske hendelser; derfor er ytterligere mål for blodplatehemmer undersøkt for ytterligere å redusere kardiovaskulære (CV) hendelser i tillegg til standard platehemmerbehandling.Trombin Er den mest potente blodplateaktivatoren som er kjent fordi Den virker ved nanomolare konsentrasjoner, og samspillet mellom trombin og blodplate hos mennesker medieres av proteaseaktiverte reseptorer (PAR)-1 og PAR-4-reseptorene.3 PAR-1 regnes som hovedtrombinreseptoren fordi den aktiveres av lav konsentrasjon av trombin.2 Vorapaksar, en oral, potent, selektiv, kompetitiv PAR-1-antagonist med høy affinitet for reseptoren, er den første PAR-1-antagonisten som er godkjent, både i Usa og Europa, for reduksjon av trombotiske KARDIOVASKULÆRE HENDELSER hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt (Mi) (Usa Og Europa) og perifer arteriell sykdom (PAD) (Usa) uten tidligere slag eller transitorisk iskemisk anfall (tia). Vorapaksar er vist i prekliniske studier å hemme trombin-mediert blodplateaktivering, men har ingen innvirkning på blodplateaktivering av andre agonister, koagulasjonskaskade eller blødningstid.4 utviklingen av vorapaksar baserte seg på hypotesen om AT PAR – 1-hemming ville redusere iskemiske hendelser uten signifikant økning i blødning. Resultatene fra Fase III kliniske studier bekreftet AT PAR-1-hemming er en levedyktig mekanisme for å redusere iskemiske hendelser, men kostnaden er økt blødningsrisiko.5,6

Fase III Studier Med Vorapaksar

Vorapaksar ble studert i to store Fase III randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier. DEN første studien, TRACER (Thrombin Receptor Antagonist For Clinical Event Reduction In Acute Coronary Syndrome), adresserte bruken av vorapaksar ved IKKE-st-segment elevasjon (NSTE) ACS.6 den andre, TRA 2°P-TIMI 50 (Studie For Å Vurdere Effekten Av Vorapaksar For Å Forebygge Hjerteinfarkt og Hjerneslag Hos Pasienter Med Aterosklerose-Trombolyse Ved Hjerteinfarkt), vurderte vorapaksar i sekundær forebygging av aterotrombotiske hendelser blant pasienter med NYLIG HJERTEINFARKT, PAD eller nylig hjerneslag.5 i Begge studiene ble vorapaksar vurdert Som» tilleggsbehandling » i tillegg til standardbehandling, som i stor grad inkluderte aspirin og klopidogrel. Dermed reflekterer resultatene en kontekst av trippel antiplatelet terapi.

Nedenfor er en liste over viktige punkter FRA TRA 2°P-TIMI 50:5

• totalt 26 499 pasienter ble randomisert. De komponerte 3 forskjellige populasjoner: nylig MI (2 uker til 12 måneder), PAD eller nylig slag (2 uker til 12 måneder).
• Pasientene ble randomisert til å få vorapaxar 2,5 mg en gang daglig (uten startdose) eller placebo i tillegg til standardbehandling. Pasientene ble fulgt i en median på 30 måneder.
• 78% av pasientene etter MI fikk tienopyridin, klopidogrel, i nesten alle tilfeller.
• Vorapaksar reduserte signifikant forekomsten av primært endepunkt, KARDIOVASKULÆR DØD, HJERTEINFARKT eller slag (9,3% vorapaksar vs. 10.5% placebo ved 3 år) (hazard ratio 0,87; 95% konfidensintervall , 0,80-0,94; p < 0,001). moderat eller alvorlig blødning forekom ved høyere forekomst i vorapaksargruppen (4,2%) sammenlignet med placebo (2,5%) (HR 1,66; 95% KI, 1,43-1,93; p < 0,001).
• den største fordelen med vorapaksar ble observert hos pasienter som kvalifiserte SEG MED EN MI (17 779 pasienter) hvor vorapaksar reduserte med 20% risikoen for det primære endepunktet (3 års frekvens 8,1% vs. 9,7%, HR 0.80, 95% KI, 0,72-0,89; p < 0,0001).7
• studien ble avsluttet tidlig hos pasienter med slag i anamnesen på grunn av økt risiko for intrakraniell blødning (ich) (2,4% vorapaksar vs. 0,9% placebo; p < 0,001) og ingen nytte for det primære endepunktet (HR 1,03; 95% KI, 0,85-1,25).8

TRACER-studien randomiserte 12 944 pasienter MED NSTE ACS til å få vorapaksar eller placebo.6 Viktige meldinger fra TRACER rettssaken er oppført nedenfor:

• Pasienter MED NSTE ACS (> 90% med positive hjertemarkører) ble randomisert under den første presentasjonen, og før enhver revaskularisering, for å få placebo eller vorapaxar 40 mg startdose og 2,5 mg daglig vedlikeholdsdose for resten av studien.
• det primære endepunktet var en femdobbelt sammensetning av død FRA CV-årsaker, HJERTEINFARKT, slag, tilbakevendende iskemi med rehospitalisering eller akutt koronar revaskularisering og inkluderte dermed» mykere » ustabile angina-komponenter.
• Bruk av samtidig medisiner ble overlatt til behandlende lege, og 92% av randomiserte pasienter fikk klopidogrel. Over 20 % fikk en glykoprotein IIb / IIIa-hemmer under akutt ACS-sykehusinnleggelse. Resultatene FRA TRACER-studien skal derfor tolkes i sammenheng med trippel eller til og med firedoble platehemmere.
• TRACER-studien nådde ikke sitt primære endepunkt fordi den observerte reduksjonen på 8% ikke var statistisk signifikant (HR 0,92; 95% KI, 0,85-1,01; p = 0,07).
• det var en signifikant reduksjon av det viktigste sekundære endepunktet CV død, MI eller slag (HR 0,89; 95% KI, 0,81-0,98; p = 0,02).6
• Videre analyse av data FRA TRACER-studien viste at vorapaksar signifikant reduserte forekomsten Av type 1 MI (spontan) med 17% sammenlignet med placebo (HR 0,83; 95% KI, 0,73-0,95; p = 0,007).9
• Vorapaxar økte signifikant alvorlig blødning (GUSTO moderat og alvorlig blødning; HR 1,35; 95% KI, 1,16-1,58; p< 0,001) og ICH (1,1% vs. 0,2%, p< 0.001), som fører til for tidlig avslutning av forsøket etter innmelding ble fullført og i oppfølgingsfasen.6

Kommentar

basert PÅ resultatene AV TRA 2°P-TIMI 50, har vorapaxar (2,08 mg tabletter vorapaxar, tilsvarende 2,5 mg vorapaxar sulfat) blitt godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for reduksjon av trombotiske CV-hendelser blant pasienter med TIDLIGERE HJERTEINFARKT eller PAD og ingen tidligere slag eller TIA. Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicine Agency) har godkjent vorapaxar til bruk hos pasienter med TIDLIGERE HJERTEINFARKT, med angivelse av at legemidlet bør startes minst 2 uker etter AKUTT HJERTEINFARKT og helst innen 12 måneder, basert PÅ tra 2°P-TIMI 50 design. I motsetning TIL FDA har European Medicine Agency for tiden ikke godkjent PAD-indikasjonen basert på at produsenten ikke inkluderte denne indikasjonen i sin første innlevering, slik Det kreves av De Europeiske forskriftene.

i en sekundær analyse AV TRA 2°P-TIMI 50 beskrev forfatterne effekt og sikkerhet av vorapaxar hos de 20 170 pasientene som møtte FDA-etikettindikasjonen.10 De fant en 20% reduksjon i risikoen FOR CV død, MI eller slag (HR 0,80; 95% KI, 0,73-0,89; p < 0,001) på bekostning av økt GUSTO moderat eller alvorlig blødning (HR 1,55; 95% KI, 1,30-1,86; p < 0,001), men ingen statistisk signifikant økning i ich (0,6% vs. 0,4%; P = 0,10). For hver 1000 pasienter som ble behandlet i 3 år, forhindret vorapaxar 16 CV-dødsfall, MIs eller slag på bekostning av 3 GUSTO alvorlig blødning og 13 GUSTO moderat eller alvorlig blødning utfall.10

med tilgjengeligheten av vorapaksar i antiplatelet armamentarium for kronisk behandling av pasienter med aterosklerose (aspirin, klopidogrel, prasugrel, ticagrelor Og i europa rivaroksaban) oppstår spørsmål om valg av pasienter for hvem vorapaxar kan være nyttig.1,11 DEN nåværende FDA-indikasjonen er ganske bred ved at etiketten i hovedsak inneholder pasienter med EN HISTORIE MED MI uten tidligere slag og TIA. Fordi dobbel platehemmende behandling for tiden er standard for behandling hos POST-MI pasienter 1,11 og brukes hos de fleste pasienter ETTER HJERTEINFARKT, 12 en rutinemessig og bred anvendelse av vorapaksar som en tredje platehemmende behandling i tillegg til aspirin og P2Y12 hemmer synes potensielt hindret av bekymringer knyttet til kostnader og økt risiko for blødning forbundet med trippelbehandling. I tillegg, fordi TRACER-studien ikke støttet tidlig oppstart under akutt sykehusinnleggelse, ville beslutningen om å starte vorapaxar typisk bli utsatt for oppfølging etter utskrivning. Derfor, i de fleste tilfeller, vil en lege må avgjøre om du vil legge til en tredje agent i en stabil, post-ACS innstilling. Da vorapaksar ikke ble studert i kombinasjon med prasugrel og tikagrelor, er det ikke tilgjengelig data om sikkerheten av vorapaksar som tredje legemiddel hos pasienter behandlet med nye, mer potente p2y12-hemmere.

etter vår mening er det nødvendig med en mer selektiv tilnærming for å identifisere pasienter som kan få vorapaxar. Pasienter med høy risiko for iskemiske hendelser,som de med diabetes, 13 tilbakevendende spontan MI og tidligere koronar bypassoperasjon (CABG) med tilbakevendende MI, er mulige eksempler på høyrisikopopulasjoner der en lege kan vurdere å legge til vorapaksar, forutsatt at pasientene ikke har hatt slag og TIA, og risikoen for blødning anses som akseptabel.

en gruppe pasienter som har økt interesse er pasienter med PAD. Det er flere aspekter som gjør PASIENTER MED PAD en interessant gruppe. FOR DET FØRSTE inkluderte TRA 2°P-TIMI 50 en stor gruppe pasienter med PAD som kvalifiserende diagnose, noe som til SLUTT har ført TIL FDA-godkjenning for denne indikasjonen.5 HISTORIE MED PAD er også etablert som en økt iskemisk risikoindikator hos pasienter med MI. I sekundær analyse FRA TRA 2°P-TIMI 50 hadde pasienter med PAD som fikk vorapaksar redusert sykehusinnleggelser for akutt iskemi i ekstremitetene (HR 0,58; 95% KI, 0,39-0,86; p = 0,006) og redusert behov for perifer arterie revaskularisering (HR 0,84; 95% KI, 0.73-0, 97; p = 0,017).14 PASIENTER MED HJERTEINFARKT som samtidig HAR PAD kan derfor være en annen gruppe hvor bruk av vorapaksar kan vurderes, med det forbehold at effekten på perifere utfall trenger bekreftende bevis. Fordi det er en relativ mangel på data om platehemmende behandling i PAD, spesielt vurdering av effekt på lem iskemi, Og Fordi American College Of Cardiology, American Heart Association, Og American College Of Chest Leger generelt anbefaler monoterapi med aspirin eller klopidogrel, er det ytterligere mulighet til å studere vorapaksar hos pasienter med PAD, potensielt som monoterapi og med spesielt fokus på perifere utfall.15,16

Pasienter som gjennomgikk CABG representerer en annen populasjon av mulig interesse. I TRACER rettssaken, 10.1% av pasientene gjennomgikk CABG under den første nste ACS sykehusinnleggelsen.17 i denne populasjonen var det en 45% reduksjon i det primære endepunktet (sammensatt av død, HJERTEINFARKT, slag, tilbakevendende iskemi med rehospitalisering eller akutt koronar revaskularisering) med vorapaksar (HR 0,55; 95% KI, 0,36-0,83; p = 0,005) og en ikke-signifikant økning I CABG-relatert Trombolyse ved Alvorlig blødning I Hjerteinfarkt (9,7% vorapaksar vs. 7,3% placebo; p = 0,12). Pasienter med TIDLIGERE MI og CABG ville falle under gjeldende TRA 2°p-TIMI 50 indikasjon, og i tillegg støtter disse lovende dataene med vorapaksar hos pasienter som gjennomgår CABG muligheten for ytterligere bekreftende kliniske studier. endelig er en mulig strategi for vorapaxar å starte stoffet, i tillegg til aspirin, hos post-MI-pasienter når DE er i stand TIL Å komme AV P2Y12-hemmere, og dermed unngå trippelbehandling. En utfordring ved anvendelsen av denne tilnærmingen kommer fra det faktum AT P2Y12-hemmere for tiden anbefales i 1 år Etter MIs, og TRA 2°P-TIMI 50 randomiserte pasienter opp til 1 år etter MI.1 fordi man kan argumentere for at det ikke bør være store forskjeller hos pasienter ved 11 eller 13 måneder etter MI, og fordi tidsavbrudd som brukes i forsøk ofte er vilkårlig, kan det ikke være urimelig å starte vorapaxar etter 1 år fra MI. Men man må være oppmerksom på at pasienter I TRA 2°P-TIMI 50 ikke ble inkludert utover 1 år fra akutt HJERTEINFARKT.; Dette scenariet ble derfor ikke direkte studert I Fase III.

Konklusjon

Vorapaksar er en FØRSTEKLASSES PAR-1-antagonist med en positiv nytte-risikoprofil, når den legges til aspirin og/eller klopidogrel, for forebygging av aterotrombotiske hendelser vist i sekundær forebygging blant pasienter med TIDLIGERE HJERTEINFARKT og PAD uten tidligere slag eller TIA. Fase III-studiene med vorapaksar viste også AT par-1-antagonisme er en levedyktig mekanisme for å redusere tilbakevendende aterotrombotiske hendelser, med muligheter til å utforske videre potensielle kliniske anvendelser av legemidlet. På grunn av det «overfylte» rommet i kroniske antitrombotiske behandlinger, det faktum at vorapaxar ble studert som «add-on» – behandling, og at fordelene er demonstrert hos stabile post-MI-pasienter, vil rutinemessig bruk av stoffet forutsigbart være utfordrende. Men med passende pasientvalg kan stoffet fortsatt ha en rolle i sekundær forebygging etter MI. Sekundære analyser FRA TRA 2°P-TIMI 50 og TRACER-studien indikerte at PAD-og CABG-pasienter er potensielle grupper der videre undersøkelse av vorapaksar er berettiget. Til slutt er det nødvendig med fremtidige studier med ulike platehemmende kombinasjoner, varighet og doser for å avklare om vorapaksar har en rolle i behandlingen av PASIENTER med ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 Aha / ACC Retningslinje For Behandling Av Pasienter Med Ikke-St-Elevasjon Akutt Koronarsyndrom: en rapport Fra American College Of Cardiology / American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mekanismer for blodplateaktivering: behov for nye strategier for å beskytte mot blodplatemediert aterotrombose. Thromb Haemost 2009;102:248-57.
3. Coughlin Sr. Trombinsignalering og proteaseaktiverte reseptorer. Natur 2000;407: 258-64.
4. Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Trombinreseptorantagonister til behandling av aterotrombose: terapeutisk potensial for vorapaksar Og E-5555. Narkotika 2010; 70: 1771-83.
5. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaksar i sekundær forebygging av aterotrombotiske hendelser. N Engl J Med 2012; 366:1404-13.
6. Tricoci P, Huang Z, Held C, Et al. Trombin-reseptorantagonist vorapaksar i akutte koronarsyndrom. N Engl J Med 2012; 366: 20-33.
7. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaksar for sekundær forebygging av trombotiske hendelser hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt: en forhåndsspesifisert undergruppeanalyse AV tra 2°P-TIMI 50 studien. Lancet 2012;380:1317-24.
8. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Effekt og sikkerhet av vorapaxar hos pasienter med tidligere iskemisk slag. Slag 2013; 44: 691-8.
9. Leonardi S, Tricoci P, Hvit HD, et al. Effekt av vorapaksar på hjerteinfarkt i trombinreseptorantagonisten for klinisk hendelse reduksjon i akutt koronarsyndrom (TRA·CER) studie. Eur Hjerte J 2013;34: 1723-31.
10. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Effekt og sikkerhet av vorapaxar som godkjent for klinisk bruk I Usa. J Am Hjerte Assoc 2015; 4: e001505.
11. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Et al. 2015 Esc Retningslinjer for behandling av akutte koronarsyndrom hos pasienter som presenterer uten vedvarende st-segment elevasjon: Task Force For Behandling Av Akutte Koronarsyndrom Hos Pasienter Som Presenterer UTEN Vedvarende ST-Segmenthøyde Av European Society Of Cardiology (ESC). Eur Hjerte J 2016;37: 267-315.
12. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaksar med eller uten klopidogrel etter akutte koronarsyndrom uten st-segment elevasjon: resultater fra trombinreseptorantagonisten for klinisk hendelse reduksjon i akutt koronarsyndromstudie. Er Hjerte J 2014; 168: 869-77.e1.Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, Et al. Vorapaksar hos pasienter med diabetes mellitus og tidligere hjerteinfarkt: funn fra trombinreseptorantagonisten i sekundær forebygging av aterotrombotiske iskemiske hendelser-TIMI 50-studien. Opplag 2015; 131: 1047-53.
13. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaksar hos pasienter med perifer arteriesykdom: resultater FRA TRA2{grader} P-TIMI 50. Opplag 2013; 127: 1522-9.
14. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, Et al. Antitrombotisk terapi i perifer arteriesykdom: Antitrombotisk Terapi og Forebygging Av Trombose, 9. ed: American College Of Chest Leger Evidensbasert Klinisk Praksis Retningslinjer. Bryst 2012; 141: e669S-90S.
15. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al. 2011 ACCF / AHA Fokusert Oppdatering Av Retningslinjen For Behandling Av Pasienter Med Perifer Karsykdom (oppdatering av 2005 retningslinje): en rapport Fra American College Of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force På Praksis Retningslinjer. J Am Coll Cardiol 2011;58: 2020-45.
16. Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, Et al. Vorapaxar i akutt koronarsyndrom pasienter som gjennomgår koronar bypass kirurgi: subgruppeanalyse fra TRACER-studien(Trombinreseptorantagonist For Klinisk Hendelse Reduksjon I Akutt Koronarsyndrom). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1048-57.

Kliniske Emner: Akutt Koronarsyndrom, Hjertekirurgi, Dyslipidemi, Invasiv Kardiovaskulær Angiografi og Intervensjon, Forebygging, Vaskulær Medisin, Aterosklerotisk Sykdom (CAD/PAD), Hjertekirurgi og Arytmier, Lipidmetabolisme, Nye Midler, Intervensjoner og ACS, Intervensjoner og Vaskulær Medisin

Nøkkelord: Akutt Koronarsyndrom, Adenosin, Adenosindifosfat, Angina, Ustabil, Aspirin, Blødningstid, Blodplater, Konfidensintervaller, Koronar Bypass, Koronarbeholdere, Diabetes Mellitus, Dobbeltblind Metode, Intrakranielle Blødninger, Iskemisk Angrep, Forbigående, Laktoner, Myokardinfarkt, Perifer Arteriell Sykdom, Blodplateaktivering, Blodplateaggregasjonshemmere, Purinerge P2Y-Reseptorantagonister, Pyridiner, Reseptor, PAR-1, Reseptorer, Trombin, Risikoreduserende Oppførsel, Sekundær Forebygging, Stenter, Slag, Sulfater, Trombin, Tromboxan A2, ticlopidine, United States States Food and Drug Administration

< Back to Listings