hoewel antilichamen gericht op remmende immuuncheckpoints centraal stonden voor het succes van kankerimmunotherapie in de afgelopen tien jaar, zijn er aanwijzingen dat stimulatorische checkpoints even belangrijk zijn bij het genereren van een effectieve antitumorrespons. Aanzienlijke inspanningen zijn gericht op het ontwikkelen van agonisten van costimulerende receptoren, waaronder OX40.1-3

de meer genuanceerde rol van deze receptoren en de uitdagingen die inherent zijn aan het ontwikkelen van agonistische antilichamen zijn belangrijke struikelblokken gebleken voor klinische vertaling,4 maar veel farmaceutische bedrijven blijven hun streven voortzetten in de hoop dat nieuwe geneesmiddelenstrategieën succesvol zullen blijken.5

gegevens uit lopende klinische studies die op recente conferenties zijn gepresenteerd, hebben verschillende van deze nieuwe geneesmiddelen aan het licht gebracht en hebben OX40 weer in beeld gebracht.6-8

t-Celcostimulatie

volledige activering van naïeve T-cellen vereist niet alleen interactie tussen de T–celreceptor (TCR) en belangrijke histocompatibiliteit complex-gebonden peptiden op het oppervlak van een antigeen-presenterende cel (APC), maar ook een secundair signaal dat wordt geleverd door costimulerende moleculen op de APC die zich binden aan hun receptoren op de T-cel (figuur 9).9-12

figuur. OX40 werkingsmechanismen 9

de prototypische costimulatory receptor, CD28, komt tot expressie op naïeve T-cellen en levert het initiële costimulatory signaal wanneer het wordt gebonden aan zijn ligand, maar een reeks andere receptoren en liganden worden ook verhoogd gereguleerd in de uren en dagen na T-cel activering. Deze handhaven t-celactivering en verdiepen de T-celreactie door proliferatie en overleving te bevorderen en het aanzuigen, differentiatie, en effectorfuncties van diverse T-cel subsets te optimaliseren.4,10,11

onder de costimulatory receptoren is OX40, 1 van de 29 bekende leden van de tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamilie; 6 van deze familieleden, waaronder OX40, zijn geclassificeerd als immuuncostimulatoren.4 expressie van OX40 is upregulated op zowel CD4-als CD8-positieve T cellen tussen 12 en 24 uur na TCR betrokkenheid en wordt dan geleidelijk downregulated 48 tot 96 uur later.10,13,14

het enige bekende ligand is OX40L, dat eveneens tijdelijk wordt uitgedrukt op geactiveerde Apc ‘ s. OX40L wordt ook gevonden op andere celtypes, met inbegrip van geactiveerde natuurlijke moordenaar en cellen van B, evenals niethematopoietic cellen zoals vlotte spier en endothelial cellen. OX40 vereist clustering voor efficiënte activering. Om dit te vergemakkelijken, bevat OX40L behouden TNF homologiedomeinen waardoor het trimers vormt die aan 3 OX40 receptormolecules gelijktijdig kunnen binden.10-12

net als andere TNFR-superfamilieleden is OX40 een transmembraaneiwit. Door zijn cytoplasmatische staart, bindt OX40 aan leden van de TNFR-geassocieerde factorfamilie (TRAF) van adapterproteã nen, specifiek TRAFs 2, 3, en 5. Traf ‘ s vergemakkelijken de activering van stroomafwaartse signalerende cascades, het best gekarakteriseerd zijnde de weg van de nucleaire factor kappa B (NFkB), die uiteindelijk een waaier van verschillende gevolgen in T cellen, afhankelijk van de specifieke subset uitlokken.10-12

stap op het Gas

ondanks het succes van immune checkpoint inhibitors (ICIS) reageren veel patiënten niet en de ontwikkeling van resistentie beperkt het duurzame voordeel voor anderen. Costimulatory receptoren zijn lang nagestreefd als een alternatief en potentieel complementair doel.2,3

preklinische studies hebben aangetoond dat agonistische OX40-antilichamen in staat zijn T-celactivering te bevorderen en T-celgemedieerde antitumorimmuniteit te versterken, wat resulteert in tumorregressie en overlevingsvoordelen in verschillende kankermodellen.15-17

de eerste OX40-agonist die doorging naar klinische testen was 9B12, een muis monoklonaal antilichaam ontwikkeld door het Providence Portland Medical Center en AgonOx, beide in Portland, Oregon. De agent werd vervolgens omgedoopt tot MEDI6469 toen AgonOx zijn OX40-programma in licentie gaf aan MedImmune, een AstraZeneca-bedrijf.4,9,18,19

in een eerste-in-humane studie met 9B12 / MEDI6469 (NCT01644968) waren er geen tumorresponsen, hoewel 40% van de patiënten regressie van ten minste 1 gemetastaseerde laesie ondervond. De behandeling werd goed verdragen en er waren significante aanwijzingen voor immunomodulerende activiteit.

een gehumaniseerde versie van dit antilichaam, MEDI0562 (tavolimab), werd vervolgens ontwikkeld om te voorkomen dat patiënten humane anti-muis antilichamen vormen, wat het aantal doses in het bovenstaande onderzoek beperkte.In een Fase 1-Onderzoek bij patiënten met gevorderde solide tumoren (NCT02318394) waren er geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT ‘ s) en 1 patiënt vertoonde een partiële respons (PR), die 16 weken duurde.21 AstraZeneca heeft sindsdien de ontwikkeling van MEDI6469 en MEDI0562 stopgezet,5 maar de laatste wordt nog steeds bestudeerd door academische groepen.

twee opmerkelijke OX40-agonisten, MOXR0916 en PF-04518600, werden getest 22-25; de ontwikkeling van de eerste werd echter volledig stopgezet in 2019,5 en de laatste staat niet langer vermeld in de ontwikkelingspijplijn van Pfizer.In het algemeen hebben OX40-agonisten als monotherapie niet aan de verwachtingen voldaan, met slechts geringe antitumoractiviteit.

volgens deskundigen in het veld ligt een deel van het probleem in de uitdagingen die inherent zijn aan het ontwikkelen van agonistische antilichamen. Omdat antagonistische antilichamen een klassieke dosis-respons relatie vertonen, zijn ze zeer geschikt voor doseescalatiestudies. Nochtans, heeft het zoeken naar de hoogste verdraagbare dosis receptoragonisten het potentieel om de cellen van T uit te putten en om het even welke antitumor doeltreffendheid te ontkennen.4,5

belangrijke overwegingen voor het ontwerpen van optimale agonistische antilichamen zijn bindingsaffiniteit, epitope selectie, valentie en receptorbezetting. Bovendien, omdat costimulatory receptor clustering de sleutel is tot de signalerende activering veroorzaakt door inheemse ligandbinding, moet een agonist antilichaam dit effect kunnen reproduceren.4,5

conventionele bivalente antilichamen, die kunnen interageren met slechts 2 receptoren per antilichaammolecuul, hebben een lage of geen intrinsieke agonistische activiteit en zijn afhankelijk van secundaire cross-linking van antilichaamreceptorcomplexen veroorzaakt door interactie tussen hun Fc-regio en de Fcyr-receptor (FcyR).Ondanks tegenslagen is er nog steeds grote belangstelling voor het nastreven van op OX40 gerichte geneesmiddelen (tabel), maar de focus is verschoven naar combinatietherapie. De populairste strategie is om OX40-agonisten met ICIS te combineren die op preclinical demonstratie van synergie wordt gebaseerd, hoewel het beheren van de drugs in de juiste opeenvolging een cruciale overweging met deze combinaties kan zijn.29,30

tabel. Select Studies of OC40-Targeted Drugs in Active Clinical Development

GlaxoSmithKline ontwikkelt een gehumaniseerd OX40 antilichaam, GSK3174998, dat wordt geëvalueerd in verschillende lopende klinische studies in combinatie met verschillende geneesmiddelen. Resultaten van de recent voltooide fase 1 ENGAGE-1-studie (NCT02528357) werden gerapporteerd op de 2020 American Association for Cancer Research (AACR) virtuele Jaarvergadering I.

patiënten met gevorderde vaste tumoren werden behandeld met oplopende doses gsk3174998 (0,003-10 mg/kg) intraveneus elke 3 weken als monotherapie (deel 1; n = 45) of in combinatie met 200 mg pembrolizumab (deel 2; N = 96). In deel 1 had 1 patiënt een PR en 1 bereikte stabiele ziekte (SD), beide bij de dosis van 0,3 mg/kg. In deel 2 waren er 2 complete responsen, 7 PRs en 9 patiënten met SD bij doses vanaf 0.01 tot 3 mg / kg. Klinisch voordeel werd waargenomen bij zowel voorbehandelde als niet eerder behandelde patiënten met een PD-1 / PD–L1-remmer.

Er waren 2 DLT ‘ s in deel 2 (graad 3 niet-malignante pleurale effusie bij 0,03 mg/kg en graad 1 myocarditis bij 10 mg/kg). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAEs), die voornamelijk graad 1 en 2 waren, omvatten diarree en vermoeidheid in deel 1 en vermoeidheid en misselijkheid in deel 2.

voortgaan met nieuwe strategieën

om tegemoet te komen aan de behoefte aan receptorclustering, kan het wijzigen van het Fc-gebied van het antilichaam om de fcyr-binding te versterken een effectieve strategie zijn, maar kan ook verscheidene effectorfuncties van antilichamen versterken, waaronder antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. Hoewel dit voordelig kan zijn, die een extra antitumoreffect verstrekken, kan het ook tot uitputting van de T-cellen leiden die door het costimulatory agonist antilichaam worden geactiveerd en zo zijn antitumor immune gevolgen verminderen.

een alternatieve strategie is het verhogen van de valentie. Inhibrx ontwikkelt INBRX-106, een zeswaardig monoklonaal ox40-antilichaam dat 6 OX40-receptoren per molecuul geneesmiddel kan binden. Het is getoond om bivalente antilichamen in preclinical het testen te overtreffen, volgens de website van het bedrijf.32

Bisspecifieke antilichamen, ontworpen om 2 verschillende doelwitten aan te binden, worden eveneens bestudeerd.

ATOR-1015 richt zich op OX40 en de coinhibitory receptor, CTLA-4. Een Fase 1 first-in-human studie (NCT03782467) bij patiënten met geavanceerde solide tumoren is aan de gang, en voorlopige resultaten werden gepresenteerd op de 2020 American Society of Clinical Oncology (ASCO) virtuele wetenschappelijke programma. ATOR-1015 werd elke 2 weken intraveneus toegediend in oplopende doses van 0,033 tot 600 mg. Patiënten werden zwaar voorbehandeld, na een mediaan van 5 eerdere therapielijnen te hebben ontvangen.

gegevens van tot op heden gedoseerde 21 patiënten lieten een beste respons van SD zien. Er waren geen DLT ’s en trae’ s werden gemeld bij 11 patiënten, het vaakst infusiegerelateerde reacties en huiduitslag. Er werden geen ernstige immuungerelateerde bijwerkingen gemeld.8

F-star Therapeutics ontwikkelt ook FS120, een bisspecifiek antilichaam dat zich richt op een tweede costimulatory receptor, 4-1BB (CD137), naast OX40. Na het beloven van preclinical proeven, kondigde 9 F-star in januari aan dat de FDA zijn onderzoeks nieuwe drugtoepassing had goedgekeurd. Een Fase 1 dosisescalatieonderzoek is gepland bij patiënten met gevorderde maligniteiten, waarbij naar verwachting 70 patiënten zullen worden opgenomen.

Shattuck Labs is op zoek naar een effect dat vergelijkbaar is met deze bisspecifieke antilichamen via een ander medicijnontwerp. Zij gebruikten hun agonist Redirected Checkpoint platform om SL-279252 tot stand te brengen, een bifunctionele fusieproteã ne die uit de extracellulaire domeinen van OX40L en PD-1 bestaat die door een centraal Fc-domein worden aangesloten.Er loopt een eerste klinische proef bij de mens (NCT03894618).

OX40L gentherapie

geneesmiddelen op basis van nucleïnezuur zijn veelbelovend voor gentherapie en kunnen worden gebruikt om tumorcellen te induceren OX40L tot expressie te brengen. deze geneesmiddelen vormen een uitdaging omdat naakt genetisch materiaal gevoelig is voor afbraak in de circulatie, maar dragers op basis van lipiden bieden een mogelijke manier om dit probleem te omzeilen.35

Moderna Therapeutics ontwikkelt 2 messenger RNA (mRNA)-gebaseerde geneesmiddelen, mRNA-2416 en mRNA-2752, beide samengesteld uit lipide nanodeeltjes die een synthetische mRNA coderen voor OX40L. mRNA-2752 bevat ook mRNA ‘ s die coderen voor pro-inflammatoire cytokines IL-23 en IL-36γ.

tijdens de ASCO-en AACR-bijeenkomsten werden de resultaten van lopende eerste-in-humane studies van beide geneesmiddelen belicht. mRNA-2416 wordt alleen en in combinatie met durvalumab (Imfinzi) geëvalueerd bij patiënten met gevorderde vaste tumoren of lymfomen (NCT03323398). Resultaten uit de monotherapiearm werden gepresenteerd; vanaf November 2019 waren 39 patiënten met vaste tumoren behandeld met mRNA-2416 intratumoraal toegediend om de 2 weken voor maximaal 12 doses op 4 dosisniveaus (1, 2, 4 en 8 mg). De beste algemene respons was SD bij 14 patiënten, waaronder 4 van de 6 patiënten met ovariumcarcinoom. SD duurde ten minste 14 weken bij 6 patiënten. Bij 7 patiënten werd tumorkrimp waargenomen, van wie 2 alleen in geïnjecteerde laesies, 3 alleen in niet-uitgeworpen laesies en 2 in beide laesietypen.

er waren geen DLT ’s en de meerderheid van de trae’ s waren graad 1 of 2, meestal vermoeidheid en injectiegerelateerde reactie. De combinatie van mRNA-2416 en durvalumab wordt geëvalueerd in het lopende deel B van het onderzoek, dat een dosis-expansiegedeelte omvat dat zich op ovariumcarcinoom concentreert.

in een afzonderlijke studie (NCT03739931) wordt intratumoraal toegediend mRNA-2752 ook beoordeeld als monotherapie (arm A) en in combinatie met durvalumab (arm B) bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten of lymfomen. Patiënten krijgen een oplopende dosis mRNA-2752 (0.25-8 mg) en een vaste dosis durvalumab van 1500 mg. Vanaf April 2020 waren 17 patiënten in Groep A en 12 patiënten in groep B evalueerbaar voor de veiligheid, en 15 patiënten in Groep A en 8 in groep B evalueerbaar voor de werkzaamheid.

in arm A hadden 5 patiënten SD als beste respons; echter, in arm B had 1 patiënt met PD-L1–laag plaveiselcelblaaskanker een PR en bereikten 4 patiënten SD. Tumor krimp werd waargenomen in zowel geïnjecteerde als niet-uitgeworpen laesies in beide onderzoeksarmen. TRAEs, die voornamelijk graad 1 of 2 waren, omvatten meestal erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats en pyrexie. Vijf patiënten in Groep A hadden graad 3 TRAEs, maar er kwamen geen graad 3 TRAEs voor in Groep B. 7

1. Ribas a, Wolchok JD. Kanker immunotherapie met behulp van checkpoint blokkade. Wetenschap. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126 / wetenschap.aar4060
2. Hahn AW, Gill DM, Pal SK, Agarwal N. the future of immune checkpoint cancer therapy after PD-1 and CTLA-4. Immunotherapie. 2017;9(8):681-692. doi: 10.2217 / imt-2017-0024
3. Qin s, Xu L, Yi M, Yu s, Wu K, Luo S. nieuwe immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Kanker. 2019;18(1):155. doi: 10.1186 / s12943-019-1091-2
4. Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antilichaamontwikkeling bij kanker. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):509-527. doi: 10.1038 / nrd.2018,75
5. Garber K. Immuunagonistische antilichamen worden kritisch getest. Nat Rev Drug Discov. 2019;19(1):3-5. doi: 10.1038 / d41573-019-00214-5 Jimeno A, Gupta S, Sullivan R, et al. Een fase 1/2, open-label, multicenter, dosisescalatie en werkzaamheidsstudie van mRNA-2416, een lipide nanodeeltje ingekapseld mRNA codeert voor humaan OX40L, voor intratumorale injectie alleen of in combinatie met durvalumab voor patiënten met gevorderde maligniteiten. Paper gepresenteerd op: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting i; 27-28 April 2020. Patel MR, Bauer TM, Jimeno A, et al. Een Fase I-studie van mRNA-2752, een lipide nanodeeltje dat mRNAs inkapselt en codeert voor humaan OX40L, IL-23 en IL-36γ, voor intratumorale (iTu) injectie alleen en in combinatie met durvalumab. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3092. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.3092
6. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Een eerste-in-humane Fase I-studie bij patiënten met gevorderde en/of refractaire vaste maligniteiten om de veiligheid van ATOR-1015, een CTLA-4 x OX40 bisspecifiek antilichaam, te evalueren. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 15): 3061. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.3061
7. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. New pathways in immune stimulation: targeting OX40. ESMO Open. 2020; 5 (1): e000573. doi: 10.1136 / esmoopen-2019-000573
8. Fu Y, Lin Q, Zhang Z, Zhang L. Therapeutische strategieën voor het costimulerende molecuul OX40 in T-cel-gemedieerde immuniteit. Acta Pharm Sin B. 2020;10 (3): 414-433. doi: 10.1016/j.apsb.2019.08.010
9. Buchan sl, Rogel A, Al-Shamkhani A. The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy. Bloed. 2018;131(1):39-48. doi: 10.1182 / bloed-2017-07-741025
10. Ward-Kavanagh LK, Lin WW, Šedý JR, Ware CF. De TNF receptor superfamilie in costimulerende en coinhibitieve reacties. Immuniteit. 2016;44(5):1005-1019. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.04.019
11. Sturgill ER, Redmond WL. TNFR-agonisten: een overzicht van de huidige Biologica gericht op OX40, 4-1BB, CD27, en GITR. Am J Hematol Oncol. 2017;13(11)4-15.Croft M, Salek-Ardakani s, Song J, So T, Bansal-Pakala P. Regulation of T cell immunity by OX40 and OX40L.Madame Cure Bioscience Database. Landes Bioscience; 2013. Geopend Op 26 Juni 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5990/
12. Linch Sn, McNamara MJ, Redmond WL. OX40 agonisten en combinatie-immunotherapie: het pedaal op het metaal zetten. Front Oncol. 2015;5:34. doi: 10.3389 / fonc.2015.00034
13. Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, et al. Het signaleren door OX40 verbetert anti-tumorimmuniteit. Semin Oncol. 2010;37(5):524-532. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2010.09.013
14. Aspeslagh s, Postel-Vinay s, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. EUR J Kanker. 2016;52:50-66. doi: 10.1016 / j. ejca.2015.08.021
15. Oberst MD, Augé C, Morris C, et al. Krachtige immuunmodulatie door MEDI6383, een geconstrueerd menselijk ox40 ligand IgG4P Fc fusieproteïne. Mol Kanker Er. 2018;17(5):1024-1038. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0200
16. Adams B. bijgewerkt: Q2 clear-out ziet AstraZeneca dump maagkanker, NASH PhIII studies. Felle Biotech. 28 juli 2016. Toegankelijk Op 3 Augustus 2020. https://bit.ly/39Ww6pV
17. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. OX40 is een krachtig immuun-stimulerend doelwit bij kankerpatiënten in een laat stadium. Cancer Res. 2013; 73 (24):7189-7198. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174
18. Glisson BS, Leidner R, Ferris RL, et al. Fase 1 studie van MEDI0562, een gehumaniseerd ox40 agonist monoclonal antilichaam (mAb), in volwassen patiënten (pts) met gevorderde stevige tumoren. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 6): vi361. doi: 10.1093 / annonc / mdw378. 07
19. Hansen AR, Infante JR, McArthur G, et al. Een first-in-human Fase I dosisescalatiestudie van de OX40-agonist MOXR0916 bij patiënten met refractaire vaste tumoren. Cancer res. 2016; 76 (suppl 14; abstr CT097). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2016-CT097
20. El-Khoueiry AB, Spano JP, Angevin E, et al. Analyse van ox40-agonistisch antilichaam (PF-04518600) bij patiënten met hepatocellulair carcinoom. J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 4): 523. doi: 10.1200 / JCO.2020.38.4_suppl.523
21. Infante JR, Hansen AR, Pishvaian MJ, et al. Een fase Ib – dosisescalatiestudie met de OX40-agonist MOXR0916 en de PD-L1-remmer atezolizumab bij patiënten met gevorderde vaste tumoren. J Clin Oncol. 2016; 34(suppl 15): 101. doi: 10.1200 / JCO.2016.34.15_suppl.101
22. Hamid O, Ros W, Thompson JA, et al. Gegevens over veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) uit een Fase I-dosisescalatiestudie van OX40-agonistisch monoklonaal antilichaam (MAB) PF-04518600 (PF-8600) in combinatie met utomilumab, een 4-1BB-agonistisch mAb. Ann Oncol. 2017; 28(suppl 5): v406. doi: 10.1093 / annonc / mdx376. 008
23. Pfizer pipeline. Pfizer. 29 oktober 2019. Geopend Op 22 Juni 2020. https://pfe-pfizercom-prod.s3.amazonaws.com/product-pipeline/Pipeline_Update_29OCT2019_Final.pdf
24. Chen X, Song X, Li K, Zhang T. FcyR-binding is een belangrijk functioneel kenmerk voor immune checkpoint antilichamen in kankerimmunotherapie. Front Immunol. 2019;10:292. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00292
25. Platforms. Inhibrx. Geopend Op 28 Juni 2020. https://inhibrx.com/platforms/
26. Messenheimer DJ, Jensen SM, Afentoulis ME, et al. Timing van PD-1 blokkade is van cruciaal belang voor effectieve combinatie immunotherapie met anti-OX40. Clin Cancer Res. 2017; 23(20): 6165-6177. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2677
27. Guo Z, Wang X, Cheng D, Xia Z, Luan M, Zhang S. PD-1 blokkade en OX40 triggering synergistisch beschermt tegen tumorgroei in een muriene model van eierstokkanker. PLoS ÉÉN. 2014;9(2):389350. doi: 10.1371 / journal.pone.0089350. Gepubliceerde correctie verschijnt in PLoS One. 2017; 12 (10): e0186965.
28. Postel-Vinay S, Lam VK, Ros W, et al. Een eerste-in-humane Fase I-studie van de OX40-agonist GSK3174998 (GSK998) +/- pembrolizumab bij patiënten (Pts) met geselecteerde gevorderde solide tumoren (ENGAGE-1). Paper gepresenteerd op: American Association for Cancer Research Virtual Annual Meeting I; April 27-28, 2020.
29. INBRX-106. Inhibrx. Accessed June 22, 2020. https://inhibrx.com/programs/multivaleant-therapeutics/inbrx-106/
30. F-star Therapeutics announces FDA acceptance of IND application for FS120. News release. F-star Therapeutics Ltd. January 30, 2020. Accessed June 25, 2020. http://www.f-star.com/media/92860/FDA-Acceptance-of-IND-Application-for-FS120_FINAL-002-.pdf
31. Pipeline. SL-279252. PD1-Fc-OX40L. Shattuck Labs. Accessed August 3, 2020. https://www.shattucklabs.com/pipeline/sl-279252-pd1-fc-ox40l/
32. Barba AA, Bochicchio S, Dalmoro A, Lamberti G. Lipid delivery systems for nucleic-acid-based-drugs: van productie tot klinische toepassingen. Farmacie. 2019;11(8):360. doi: 10.3390 / farmacie11080360