udar mózgu, który dotyka ponad 500 000 Amerykanów rocznie, stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zgonu i hospitalizacji. Na początku lat 90. rozpoczęto 3 duże randomizowane badania mające na celu przetestowanie hipotezy, że tromboliza z dożylnym rekombinowanym aktywatorem plazminogenu tkankowego (rtPA) w ostrym udarze niedokrwiennym może przywrócić przepływ krwi i poprawić wynik pacjenta. W badaniu National Institute of Neurological Disorders (NINDS) pacjenci z udarami niedokrwiennymi byli leczeni w ciągu 3 godzin od wystąpienia udaru albo 0,9 mg/kg rtPA (alteplaza) albo placebo.1 do badania European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1), w którym stosowano rtPA w okresie od 0 do 6 godzin po wystąpieniu choroby, włączono pacjentów otrzymujących rtPA w dawce 1,1 mg/kg mc.2 Nasze badanie, terapia trombolityczna w ostrym udarze niedokrwiennym w Stanach Zjednoczonych, oceniano pacjentów leczonych 0,9 mg / kg mc. leczonych w ciągu 6 godzin od wystąpienia. To sponsorowane przez Genentech badanie planowano prowadzić równolegle z badaniem NINDS, w celu oceny, czy rtPA był korzystny, gdy podawano go do 6 godzin po wystąpieniu objawów. Znaczące 11% do 15% bezwzględne korzyści sprzyjające rtPA w badaniu NINDS doprowadziły do zatwierdzenia przez FDA w czerwcu 1996 dla pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, którzy byli leczeni w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. Pytanie, czy pacjent powinien być leczony rtPA >3 godziny po wystąpieniu choroby, pozostało bez odpowiedzi.

celem tego badania fazy II była ocena skuteczności (mierzonej poprawą wyników klinicznych i zmniejszonym rozmiarem zawału) oraz względnego bezpieczeństwa rtPA 0,9 mg/kg mc. (alteplaza; Genentech, Inc) w porównaniu z placebo u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, leczonych w okresie od 0 do 6 godzin po wystąpieniu udaru. W niniejszym artykule przedstawiono wyniki 141 pacjentów włączonych do części a badania między sierpniem 1991 r.a październikiem 1993 r.

pacjenci i metody

terapia trombolityczna w ostrym udarze niedokrwiennym rozpoczęła się w sierpniu 1991 r.i początkowo miała na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dożylnej rtPA (alteplazy) podawanej między 0 a 6 godzinami po wystąpieniu objawów u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. W październiku 1993 Rekrutacja została wstrzymana po tymczasowej analizie ze względu na obawy dotyczące monitorowania danych i bezpieczeństwa (DMSB) w grupie 5 – do 6-godzinnej. W grudniu 1993 podjęto decyzję o ponownym uruchomieniu badania jako oddzielnej „części B”, odzwierciedlającej nowe okno czasowe (od 0 do 5 godzin) i nowe punkty końcowe badania. Pacjentów włączonych do oryginalnej „części A” uznano za uczestniczących w osobnym badaniu do celów analizy i zgłaszania. Firma i badacze pozostawali ślepi na wyniki uzyskane od pacjentów w części a do lutego 1999 r., kiedy to zgłoszono część B badania. W niniejszym artykule przedstawiono 142 pacjentów włączonych do części A; 617 pacjentów włączonych do części B przedstawiono w oddzielnej publikacji.

było to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. Rekrutacja była oparta na kryteriach klinicznych i CT; angiografia nie była wymagana. Badanie, sponsorowane przez Genentech, Inc, zostało przeprowadzone w 42 ośrodkach w Ameryce Północnej. Początkowo planowano zapisać 150 pacjentów na Grupę leczoną, w sumie 300 pacjentów. Wszyscy badacze byli zobowiązani do uzyskania certyfikatu w National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), 4 zgodnie z wytycznymi NIH, za pomocą standardowej taśmy szkoleniowej.5 pacjentów randomizowano (1:1) i leczonych albo rtPA (0,9 mg / kg) lub dopasowanym placebo. Wszyscy pacjenci lub ich przedstawiciele prawni podpisali świadomą zgodę zatwierdzoną przez instytucjonalną Komisję Rewizyjną każdego miejsca badania.

kryteria rekrutacji obejmowały pacjentów w wieku od 18 do 79 lat, u których stwierdzono kliniczną diagnozę udaru mózgu powodującego mierzalny deficyt neurologiczny i którzy mogli otrzymać badany lek w ciągu 6 godzin od określonego wystąpienia objawów. Przed randomizacją wymagane było wykonanie tomografii komputerowej, która wykluczała krwotok śródmózgowy (ICH). Nie wykluczono jednak wczesnych objawów zawału w obszarze tętnicy środkowej mózgu. Pełny wykaz kryteriów włączenia i wyłączenia znajduje się w tabeli 1.

pacjenci byli randomizowani, zgodnie z centralnym kodem randomizacji, za pomocą zablokowanej randomizacji stratyfikowanej przez Centrum Kliniczne. Nikt w miejscowym ośrodku nie wiedział o przydzielaniu pacjentów do grupy. Badany lek składał się z białego liofilizowanego proszku, nierozróżnialnego między grupami, który rozpuszczano w sterylnej wodzie. Odtworzony badany lek 0.9 mg / kg mc. (łącznie nie więcej niż 90 mg) podawano w 10% bolusie dożylnym przez 1 do 2 minut przez dedykowaną linię, a następnie natychmiastowo W 60-minutowym wlewie pozostałej dawki. Podawanie heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych lub innych leków hemorheologicznych było zabronione w ciągu pierwszych 24 godzin po zakończeniu badania. Po 24 godzinach stosowanie dożylnej heparyny lub innych leków przeciwzakrzepowych było według uznania miejscowych badaczy.

oszacowanie wielkości próbki dla pierwotnego punktu końcowego NIHSS (poprawa o 4 punkty lub całkowite odzyskanie w dniu 30) oparto na badaniu proporcji z 2 próbkami. Zakładano, że w grupie placebo odnotowano poprawę o 30%. Na podstawie tego założenia 300 pacjentów będzie musiało wykryć odsetek pierwszorzędowych punktów końcowych wynoszący 47% w grupie rtPA, przy poziomie α 0,05 i mocy 90%. Przeprowadzono 3 zaplanowane analizy bezpieczeństwa i daremności u około 75, 150 i 225 pacjentów. Badanie zostało przerwane na podstawie tymczasowej analizy bezpieczeństwa przeprowadzonej przez DMSB w październiku 1993 r. „ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa w grupie 5-6 godzin.”

pacjenci byli ściśle monitorowani pod kątem rozwoju jakichkolwiek objawów neurologicznych lub powikłań krwotocznych. Badanie NIHSS i ogólne badanie fizykalne zostało zakończone przez certyfikowanych badaczy w momencie rozpoczęcia badania, 120 minut, 24 godziny i 7, 30 i 90 dni po rozpoczęciu badania; w dniach 30 i 90 przeprowadzono ocenę wyników według wskaźnika Barthela, zmodyfikowanej skali Rankina i Glasgow. Parametry życiowe uzyskiwano co godzinę przez pierwsze 24 godziny. Po rozpoczęciu stosowania badanego leku ciśnienie krwi utrzymywało się na poziomie <185/110 mm Hg, zgodnie z algorytmem leczenia, który w razie potrzeby zawierał agresywne środki. Przed rozpoczęciem badania, 24±6 godzin (lub wcześniej, jeśli pogorszenie stanu klinicznego) i 30±7 dni po wlewie badanego leku w celu oceny ich, objawów zawału i wielkości zawału przeprowadzono tomografię komputerową mózgu bezkontrastowego. Aby uniknąć potencjalnego odśledzenia, badania kliniczne po 30 i 90 dniach były wykonywane przez osobę, która nie była obecna podczas podawania leku i nie widziała pacjenta w ciągu pierwszych 24 godzin.

zarządzanie danymi i ich analiza były prowadzone przez sponsora. Cały personel w każdym miejscu badania i w firmie Genentech zaangażowany w prowadzenie i monitorowanie badania został zaślepiony na podstawie kodów badanych leków. Pierwszorzędowymi zmiennymi wynikającymi z skuteczności była poprawa kliniczna, mierzona zmniejszeniem o ≥4 punkty wskaźnika NIHSS, lub całkowite ustąpienie objawów od wartości wyjściowej do 24 godzin i od wartości wyjściowej do 30 dni, oraz objętość zawału mózgu mierzona tomografią komputerową w 30.dniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały śmiertelność w 90. dniu oraz poprawę czynnościową w 30.i 90. dniu mierzoną za pomocą wskaźnika Barthel Index6 i zmodyfikowanej skali Rankin mediana score.Pełna lista zmiennych wyników badania znajduje się w tabeli 2.

chociaż nie były one częścią oryginalnych analiz badania, Dodano 2 testy post hoc „całkowite odzyskanie” dla tego raportu. Należą do nich odsetek pacjentów po 90 dniach, którzy uzyskali (1) Wskaźnik Barthela wynoszący 95 oraz (2) wynik NIHSS wynoszący 1. Wyniki te pozwalają na bezpośrednie porównanie z wynikami badania NINDS, ponieważ były to niektóre z punktów końcowych skuteczności zastosowanych w tym badaniu.1

parametry bezpieczeństwa obejmowały ogólną śmiertelność, bezobjawowe ICH, objawowe ICH, śmiertelne ICH i inne ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE). Przyczyny zgonów zostały ocenione przez miejscowego badacza. Wszyscy pacjenci, którzy zmarli i mieli jakikolwiek rodzaj ICH, byli na bieżąco weryfikowani przez DMSB (ang. „Blind independent data safety monitoring board”).

statystyki

dane zostały dwukrotnie wprowadzone i zweryfikowane za pomocą systemu zarządzania Bazą Danych Informix. Do przeprowadzenia analizy statystycznej wykorzystano SAS (SAS, Inc). Wszystkie testy istotności przeprowadzono dwustronnie na poziomie istotności 0,05. Wyniki są oparte na metodzie „ostatnia obserwacja przeprowadzona do przodu”, przy czym śmierć ma najgorszy wynik we wszystkich pomiarach. Różnice w cechach wyjściowych określono za pomocą testów t dla zmiennych ciągłych i testu χ2 dla kategorii. Punkty końcowe skuteczności badano za pomocą testu dwumianowego z 2 próbkami, dostosowanego w razie potrzeby do różnic początkowych. Różnice w ich i SAEs między grupami porównano z dokładnym testem Fischera.

wyniki

od sierpnia 1991 r.do października 1993 r. do części a włączono 142 pacjentów w 41 miejscach. Rekrutacja była powolna z powodu ostrego okna czasowego i braku ustalonych zespołów uderzeniowych na początku lat 90. Wszyscy randomizowani pacjenci zostali włączeni do analizy ITT (intent-to-treat). Grupy były dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech, w tym wieku, odsetka mężczyzn i wyjściowego wskaźnika NIHSS (średnia 13 dla obu grup) (patrz Tabela 3). Średni czas do leczenia wynosił 4 godziny 17 minut w przypadku placebo i 4 godziny 24 minuty w przypadku rtPA. Tylko 17% pacjentów otrzymujących placebo i 14% pacjentów otrzymujących rtPA było leczonych w okresie <3 godziny, podczas gdy 34% pacjentów otrzymujących placebo i 31% pacjentów otrzymujących rtPA było leczonych w okresie od 5 do 6 godzin. Grupy były również dobrze dopasowane pod względem historii palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego, chorób serca, migotania przedsionków i przebytego udaru. Istotnie wyższy odsetek pacjentów w grupie placebo miał cukrzycę.

wyniki skuteczności

wyniki analizy skuteczności w populacji ITT przedstawiono w tabeli 4. W pierwszych pierwszorzędowych punktach końcowych (4-punktowa poprawa NIHSS) większy odsetek pacjentów z rtPA miał 4-punktową poprawę po 24 godzinach (placebo 21%, rtPA 40%; P=0,02); jednak ten wczesny efekt został cofnięty o 30 dni, przy czym większa liczba pacjentów otrzymujących placebo wykazywała poprawę o 4 punkty (75%) w porównaniu z pacjentami leczonymi rtPA (60%, P=0,05). W 30. dniu nie zaobserwowano różnic w objętości zmian w TK, przy czym w obu grupach występowały duże różnice: placebo 64±74 cm3 w porównaniu z rtPA 45±54 cm3 (P=0,17). Nie zaobserwowano również korzyści z leczenia w przypadku planowanego drugorzędowego efektu czynnościowego po 30 i 90 dniach u pacjentów otrzymujących placebo, u których mediana wskaźnika Rankina była niższa (lepsza) (patrz Tabela 4).

w celu zapewnienia bezpośredniego porównania z wynikami badania NINDS rtPA przeprowadzono kilka analiz post hoc „excellent recovery” (wyniki 0 i 1).1 w tych testach wyższy odsetek pacjentów z rtPA miał doskonały wynik na NIHSS w dniu 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0,04 w nieskorygowanym teście post hoc), ale nie w dniu 90. To, wraz z 24-godzinnym 4-punktowym odkryciem NIHSS, sugeruje, że leczenie rtPA wytwarza większą liczbę przypadków z wczesnym, dramatycznym odzyskiwaniem neurologicznym. Natomiast nie zaobserwowano żadnych korzyści w wyniku post hoc oceny wyników funkcjonalnych „doskonałego ożywienia” przy użyciu wskaźnika Barthela. Ponieważ jednak próba nie była zdolna do wykrywania różnic w tych zmiennych „doskonałego odzyskiwania”, wyniki te mogą odzwierciedlać błąd typu II.

SAE dla populacji ITT przedstawiono w tabeli 4. Występowanie ICH oznaczono przez tomografię komputerową w 24±6 godzin, chociaż wszelkie ICH wykryte przez powtórzenie tomografii komputerowej w ciągu pierwszych 10 dni również uwzględniono. O tym, czy ich przebieg był bezobjawowy czy objawowy, decydował miejscowy główny badacz, który był zaślepiony do grupy leczonej. Leczenie rtPA zwiększało częstość występowania zarówno bezobjawowego, jak i objawowego ICH: bezobjawowego 4,3% w porównaniu do 12,7, objawowego 0,0% w porównaniu do 11,3%. Śmiertelność po 30 i 90 dniach była znacząco wyższa w grupie otrzymującej rtPA: 30 dni, 4,2% w grupie placebo, 18,3% w grupie rtPA (P=0,008); 90 dni, 7,0% w grupie placebo, 22,5% w grupie rtPA (P=0,009; patrz Tabela 4).

badanie zostało przerwane przez DMSB ze względu na bezpieczeństwo w grupie 5 – do 6-godzinnej. Tabela 5 przedstawia wyniki dla podgrupy pacjentów trwającej od 5 do 6 godzin. Wskaźnik objawowej ICH oraz 30-i 90-dniowej śmiertelności był wyższy w przypadku leczenia rtPA niż w przypadku placebo, a wskaźniki w 5-do 6-godzinnej grupie rtPA były wyższe niż odpowiadające im wskaźniki rtPA w całym badaniu. Jednak te zwiększone wyniki SAE w 5-do 6-godzinnej grupie rtPA mogły być zaburzone przez początkową nierównowagę liczby pacjentów z ciężkimi udarami. W grupie 5 – do 6-godzinnej tylko 8% (2/24) pacjentów otrzymujących placebo miało wartość NIHSS >20 na początku badania w porównaniu z 23% (5/22) pacjentów otrzymujących rtPA (P<0,05). W ogólnym badaniu u pacjentów z NIHSS > 20 obserwowano zwiększenie częstości ICH występowania i bardzo słabe wyniki (patrz Tabela 6). U pacjentów z NIHSS >20, podczas leczenia rtPA odnotowano 38% wskaźnik objawowej ICH i 100% wskaźnik śmiertelności 90-dniowej. Jeśli pacjenci od 5 do 6 godzin są wykluczeni, odsetek objawów ICH u pozostałych pacjentów od 0 do 5 godzin wynosi 8,2%.

dyskusja

w tym badaniu nie stwierdzono korzyści z dożylnego leczenia rtPA u pacjentów z udarem niedokrwiennym, gdy leczenie rozpoczęto między 0 a 6 godzinami po wystąpieniu objawów. Jeśli chodzi o planowane pierwotne lub wtórne wyniki neurologiczne i funkcjonalne po 30 i 90 dniach, nie było różnic między grupami lub w grupie placebo nastąpiła lepsza poprawa. Ponieważ badanie zostało przerwane przed włączeniem planowanej liczby pacjentów, wyniki skuteczności mogą być mylone z małą liczbą pacjentów powodujących błąd typu II. Leczenie rtPA wiązało się ze znacznym zwiększeniem częstości występowania objawów ICH i śmiertelności. Ponieważ jednak<15% pacjentów było leczonych rtPA w ciągu 3 godzin w tym badaniu, wyniki te dotyczą tylko pacjentów leczonych poza zatwierdzonym przez FDA 3-godzinnym oknem. Istnieją pewne dowody na to, że u większej liczby pacjentów wystąpiła znaczna wczesna poprawa po zastosowaniu rtPA, ponieważ odsetek pacjentów z doskonałym odzyskiwaniem wartości NIHSS (wynik 0 LUB 1) był znacznie wyższy w dniu 30 leczenia rtPA. Jednakże, ten korzystny wpływ był przeważony przez zwiększenie objawów ICH i śmiertelności w ogólnej populacji pacjentów leczonych rtPA(patrz rycina 1).

porównanie wyników tego badania z NINDS poniżej 3-godzinnego badania rtPA ujawnia, że pacjenci w naszym badaniu mieli łagodniejsze udary, z medianą wyniku NIHSS wynoszącą 11 w porównaniu z 14 w badaniu NINDS. To prawdopodobnie wyjaśnia niższy wskaźnik zgonów w grupie placebo obserwowany w naszym badaniu(7%, w porównaniu z 21% w badaniu NINDS). Spontaniczne wskaźniki odzysku w grupach placebo były nieco wyższe w naszym badaniu w porównaniu z badaniem NINDS; np. indeks Barthela >95 49% w porównaniu z 38% Po 3 miesiącach. Porównanie grup leczonych rtPA w 2 badaniach wykazało, że odsetek objawowych ICH był prawie dwukrotnie w naszym badaniu (11%, w porównaniu z 6% w badaniu NINDS), podczas gdy śmiertelność była nieco wyższa w naszym badaniu (23% versus 18%). Fakt, że nasze badanie obejmowało pacjentów z łagodniejszym udarem mózgu, może zakłócać te wyniki: gdybyśmy mieli pacjentów z cięższym udarem mózgu, możliwe jest, że nasz wskaźnik objawowego ICH mógłby być jeszcze wyższy. Główną różnicą między badaniami był czas leczenia, przy czym tylko 15% pacjentów w naszym badaniu otrzymywało rtPA w <3 godziny.

nasze badanie zostało zakończone w 1993 roku, a wyniki pozostają nieznane do tego roku. W związku z tym daje możliwość zobaczenia, jak metodologia prób udarowych zmieniła się w ciągu ostatniej dekady. Na początku lat 90. wiele prób udarowych wykorzystywało 4-punktową zmianę w NIHSS jako główny punkt końcowy. W obliczeniach mocy dla tego badania oszacowano, że około 30% pacjentów otrzymujących placebo osiągnie ten poziom poprawy. Jednak, jak pokazuje nasze badanie, znacznie wyższy odsetek pacjentów spontanicznie osiąga ten stopień poprawy, a 75% naszej grupy placebo spełnia te kryteria po 30 dniach. Ten wysoki wskaźnik spontanicznego powrotu do zdrowia prawdopodobnie spowoduje błąd typu II, chyba że w badaniu zostanie wykorzystana nadmiernie duża liczba pacjentów. Nasze badanie pokazuje również, że ważny jest również moment osiągnięcia punktu końcowego skuteczności. Stosując kryterium poprawy NIHSS ≥4-punktowej, stwierdziliśmy korzyść na korzyść rtPA w ciągu 24 godzin; jednak znaczący negatywny efekt leczenia dla leczenia rtPA zaobserwowano w ciągu 30 dni z tym samym punktem końcowym. Oczywiście, skuteczna terapia musi przynieść korzystne efekty, które są nadal obecne w późniejszych punktach czasowych. Nasza próba i inni próbowali również wykorzystać determinację wielkości zawału jako główny punkt końcowy. Jak stwierdzono w tym badaniu, wysoka zmienność klinicznej wielkości udaru mózgu może spowodować błąd typu II, chyba że zostanie zastosowana duża liczba pacjentów. Aby uniknąć tych problemów, późniejsze badania przyjęły bardziej rygorystyczny punkt końcowy kryterium neurologiczne: np. „doskonałe odzyskiwanie” na NIHSS (0 LUB 1). Gdyby to kryterium po 30 dniach było głównym punktem końcowym w naszym badaniu, byłoby to badanie pozytywne, przy czym 25% pacjentów otrzymujących placebo i 35% pacjentów otrzymujących rtPA uzyskałoby pełne odzyskanie (P = 0,04). Ilustruje to niebezpieczeństwo w tym podejściu, ponieważ użycie samego tego punktu końcowego ignoruje możliwość, że leczenie może jednocześnie zwiększać odsetek pacjentów ze śmiercią lub słabymi wynikami. Aby uniknąć tego błędu i zapewnić punkty końcowe, które mają znaczenie kliniczne, większość badań udaru mózgu przyjęła teraz punkty końcowe w oparciu o skategoryzowane wyniki funkcjonalne. Takie analizy pozwalają określić, czy wzrostowi doskonałych wyników towarzyszy wzrost ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci. W naszym badaniu taka analiza (patrz rysunek 1) pokazuje, że ogólnie nie ma korzyści netto dla rtPA w tej populacji.

To badanie potwierdza, że pacjenci z dużymi udarami mózgu (NIHSS>20) mają bardzo słabe wyniki. W naszym badaniu odnotowano 70% śmiertelność po 3 miesiącach u pacjentów leczonych placebo i 100% śmiertelność po 3 miesiącach u pacjentów leczonych rtPA. Pacjenci ci mieli również znacznie zwiększoną częstość objawowego krwotoku ICH z terapią rtPA (38%). W 3-godzinnym badaniu NINDS <pacjenci z ciężkimi udarami również mieli słabe wyniki i zwiększone ryzyko ICH, chociaż w tym badaniu ta podgrupa (NIHSS >20) nadal wykazywała korzystny efekt leczenia rtPA (wynik Rankina 0 LUB 1, 10% rtPA w porównaniu z 4% placebo).8 w naszym badaniu pacjenci leczeni >5 godzin po wystąpieniu choroby mieli najgorsze wyniki i najwyższą częstość ICH. Jednak ze względu na brak równowagi ciężkich udarów w tej grupie, nie można powiedzieć, czy zwiększone objawy ICH i śmiertelność były spowodowane opóźnieniem czasowym lub ciężkością udaru.

od zakończenia naszego badania, 3 dodatkowe randomizowane badania oceniały terapię rtPA u pacjentów leczonych głównie w ciągu 3 do 6 godzin Od początku. Badania te obejmują wstępne badanie ECASS I2 ; późniejsze, zmienione badanie ECASS II9 ; część B naszego badania, zwanego badaniem Atlantydy, przeprowadzonego w Ameryce Północnej.3 wszystkie 3 z tych dużych, randomizowanych badań nie wykazały znaczących korzyści terapeutycznych dla rtPA w ich pierwotnych punktach końcowych w populacji ITT i zgłaszały objawowe wskaźniki ich związane z rtPA od 7% do 8%. W analizach post hoc badanie ECASS II, ale nie badanie ATLANTIS wykazało, że wyższy odsetek pacjentów leczonych rtPA miał „dobry” powrót do zdrowia w skali Rankina (wyniki 0, 1 lub 2) po 90 dniach. W porównaniu z tymi badaniami, w naszym badaniu odnotowano większą częstość występowania objawów ICH, pomimo podobnego początkowego nasilenia udaru. Łącznie badania te nie wydają się potwierdzać stosowania rtPA dłużej niż 3 godziny. Ponieważ zdecydowana większość (>80%) pacjentów uczestniczących w tych badaniach została włączona po 3 godzinach, te negatywne wyniki nie dotyczą pacjentów leczonych rtPA zatwierdzoną w ciągu 3 godzin. To ograniczenie czasowe jest szczególnie ważne w świetle niedawnego badania fazy IV z udziałem rtPA w Ameryce Północnej, w którym stwierdzono, że>15% pacjentów jest faktycznie leczonych dłużej niż 3 godziny, nawet w doświadczonych ośrodkach udarowych.10

wnioski

wyniki naszego leczenia trombolitycznego w badaniu dotyczącym ostrego udaru niedokrwiennego, część a, nie wykazały korzyści terapeutycznych dla rtPA podawanego w ciągu 0 do 6 godzin po wystąpieniu udaru. Chociaż wydaje się, że leczenie rtPA zwiększa liczbę pacjentów z wczesnym dramatycznym odzyskaniem, nie zaobserwowano korzyści netto z leczenia w planowanych punktach końcowych po 30 i 90 dniach. W populacji od 0 do 6 godzin w tym badaniu ryzyko zgonu i wystąpienia objawów ICH może być wyższe niż w przypadku pacjentów leczonych w <3 godziny. Chociaż wyniki naszego badania opierają się na stosunkowo niewielkiej liczbie pacjentów, w połączeniu z pierwotnymi wynikami badań ECASS i, ECASS II i ATLANTIS część B, stosowanie dożylnego rtPA w ogólnej populacji pacjentów po udarze mózgu prezentujących >3 godziny po wystąpieniu choroby nie jest obsługiwane. Te negatywne wyniki dotyczą tylko pacjentów leczonych rtPA >3 godziny po wystąpieniu objawów. Konieczne są dalsze badania z zastosowaniem nowych technik obrazowania w celu zidentyfikowania podgrup pacjentów, u których po 3 godzinach nadal może dojść do korzyści z trombolizy dożylnej lub pacjentów stosujących nowe metody podawania trombolitycznego.

dodatek

następujące miejsca pomyślnie zakwalifikowano pacjentów do leczenia trombolitycznego w badaniu Acute Ischemic Stroke Study Trial, Part A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pacjentów): Steven Horowitz, MD, główny badacz; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, główny badacz; Margo Hens, RN, MS. Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, główny badacz; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, główny badacz; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, główny badacz; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard Hurtig, MD, główny badacz; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, główny badacz; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, sierpień, Ga (20): David Hess, MD, główny badacz; Angela Touhey, RN. Noran Neurological Clinic, PA, Minneapolis, Minn (5): Richard Koller, MD, główny badacz; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, główny badacz; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, główny badacz; Mary Ann Wissman, RN, MSN. Szpital św. Józefa, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, główny badacz; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif (3): Roger Simon, MD, główny badacz; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Calif( 13): Wade Smith, MD, główny badacz; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, główny badacz; Nanette hock, RN, MS.University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, główny badacz; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, główny badacz; Ann Nelson, RN.

to badanie zostało sfinansowane przez Genentech, Inc.