choroba sierpowata (SCD) jest globalnym zaburzeniem zdrowia publicznego, które dotyka miliony ludzi na całym świecie. Jest to zaburzenie monogenne spowodowane przez mutację punktu A do T w genie 𝛽-globiny, która wytwarza nieprawidłową hemoglobinę S (Hb S), która polimeryzuje w stanie deoksygenacji, powodując deformację fizyczną lub sierpowatość erytrocytów. Sierpowate erytrocyty promują niedrożność naczyń krwionośnych i hemolizę, które są dwoma głównymi komórkowymi cechami rozpoznawczymi choroby. Szybkie postępy w zrozumieniu genetyki molekularnej SCD na początku XX wieku nie towarzyszyły porównywalnym postępom w kierunku zrozumienia powikłań klinicznych i opracowania skutecznych terapii. Współczesna ponowna ocena SCD jako produktu Wielu interakcji genowych obiecuje przezwyciężyć historyczne ograniczenia paradygmatu choroby jednogenowej, który nieuchronnie utrudnia przekładanie odkryć badawczych na korzyści kliniczne.

dwie przełomowe prace pod koniec lat 40.autorstwa laureatów Nagrody Nobla Linusa Paulinga i Janet Watson przedstawiły molekularne podstawy SCD i racjonalną strategię leczenia choroby. Publikacja Pauling et al., Anemia sierpowata, choroba molekularna, w przyrodzie w 1949 r. ustanowiła SCD jako pierwszą molekularną chorobę ludzką i ustanowiła wzór dziedziczenia zaburzenia i ogólnie chorób monogennych. Ponadto, ta przełomowa praca położyła podwaliny pod eksplozję wiedzy w ludzkiej genetyce molekularnej dekady później, która dała początek nowej dyscyplinie zwanej terapią genową. Publikacja Watsona the Significance of the Paucity of Seckle Cells in Negro Infants dostarczyła koncepcji, że hemoglobina płodu (Hb F) poprawia kliniczną prezentację SCD po raz pierwszy w 1948 roku, zapoczątkowując jeden z najbardziej intensywnie badanych obszarów badań SCD.

postępy w genetyce, mechanizmach komórkowych i molekularnych oraz terapii SCD w ciągu dwóch dekad po przełomowych pracach Paulinga i Watsona były napędzane głównie badaniami nad erytrocytem, obejmującymi polimeryzację HB S i antysickling wariantów hemoglobiny, reologię i membranę krwinek czerwonych. Punktem kulminacyjnym wśród tych badań była przełomowa praca kan i Dozy opublikowana w artykule sekwencja DNA przylegająca do ludzkiego genu strukturalnego Beta-globiny: związek z mutacją sierpa. Badanie to opisało po raz pierwszy obecność polimorfizmów jednonukleotydowych w ludzkim genomie i zapoczątkowało nową drogę badań, które doprowadziły do odkrycia multicentrycznego pochodzenia mutacji sierpa, i położyło podwaliny pod badania genetyczne w SCD, które są obecnie głównym przedmiotem kilku badań.

zakres badań SCD rozszerzył się poza erytrocyt w latach 80., aby objąć biologię naczyń, w szczególności śródbłonek, koagulację i zapalenie. Dwadzieścia lat później, najbardziej przekonującym dowodem na to, że czynniki te odgrywają kluczową rolę w patogenezie SCD jest wykazanie, że indukowana przez czynnik martwicy nowotworu adhezja leukocytów do śródbłonka naczyniowego zapewnia początkowe komórkowe zdarzenia okluzji naczyń w mysim modelu SCD. Zmiana paradygmatu wglądu w mechanizmy ekspresji genów globiny zapoczątkowana odkryciem regionu kontroli locus (LCR) przez dwie grupy w latach 90.zapowiadała nową erę w badaniach nad SCD. Po pierwsze, te spostrzeżenia pomogły stworzyć regulowane rozwojowo i klinicznie istotne transgeniczne mysie modele SCD. Po drugie, pozwolili na rozwój skutecznych wektorów DNA do terapii genowej SCD, które nadal poprawiają się, gdy nowe elementy systemów dostarczania genów stają się dostępne i są włączone do wektorów nowszej generacji.

aktualne wydanie specjalne anemii zawiera oryginalne artykuły naukowe na temat postępów poczynionych w kierunku indukcji Hb F przy użyciu nowych środków farmakologicznych i sztucznych czynników transkrypcyjnych palców cynkowych oraz internetowe narzędzie do oceny przestrzegania terapii hydroksymocznikiem. To ostatnie narzędzie reprezentuje wysiłki na rzecz integracji nowych technologii w celu poprawy opieki klinicznej osób z SCD. W tej kwestii uwzględniono również pierwszy raport z kongijskiej grupy o związku poziomów HB F z ciężkością kliniczną w tej populacji. W kilku artykułach opisano zmiany w środowisku redoks i powiązano to zjawisko z zaburzeniami hematopoetycznego progenitora i funkcji komórek macierzystych poprawionych przez leczenie N-acetylo-cysteiną u transgenicznych myszy SCD, zmniejszoną migracją komórek progenitorowych śródbłonka pochodzących od dzieci z SCD, a także powiązaniem markerów stresu oksydacyjnego ze wskaźnikiem miażdżycy u dorosłych z nefropatią sierpowatą. To, co wiadomo o szkodliwym działaniu sierpów na drogi moczowo-płciowe i roli cyklicznej sygnalizacji nukleotydowej, zostało omówione. Wreszcie, artykuły opisują dwie dysfunkcje śródbłonka, w tym zwiększoną aktywność elastazy katepsyny K i zależny od wieku wzrost przepuszczalności naczyń, który prowadzi do obrzęku płuc u myszy SCD w średnim wieku.

szeroka gama badań eksperymentalnych w tym specjalnym wydaniu reprezentuje potencjalnie nowe narzędzia terapeutyczne, począwszy od nowatorskich podejść do indukcji Hb F, ulepszonej funkcji komórek macierzystych i biomarkera do przewidywania ryzyka nefropatii SCD. Ponadto, wyniki dysfunkcji śródbłonka poprzez podwyższoną aktywność katepsyny mogą stanowić nowy farmakologiczny cel blokowania przyspieszonej choroby tętnic obserwowanej u dzieci z SCD. Raporty w tym wydaniu pomogą w wysiłkach badawczych mających na celu zmniejszenie luki między zrozumieniem genetyki SCD a opracowaniem skutecznych nowych podejść do opieki klinicznej i opcji terapeutycznych.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson