Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Reslizumab jest antagonistą interleukiny-5 (IgG4, kappa).IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost i różnicowanie, rekrutację,aktywację i przeżycie eozynofilów. Reslizumab wiąże się z IL-5 ze stałą adissocjacji 81 pM, hamując bioaktywność IL-5 poprzez blokowanie wiązania z łańcuchem Alfa kompleksu receptorowego IL-5 wyrażonego na powierzchni eozynofilów. Zapalenie jest ważnym elementem w patogenezie astmy. W stanach zapalnych biorą udział różne typy komórek (np. komórki tuczne, eozynofile, neutrofile, makrofagi, limfocyty) i mediatory (np. histamina,eikozanoidy, leukotrieny, cytokiny). Reslizumab, hamując sygnalizację IL-5, zmniejsza wytwarzanie i przeżywalność eozynofilów; jednak mechanizm działania reslizumabu w astmie nie został ostatecznie ustalony.

Farmakodynamika

w badaniach klinicznych produktu CINQAIR w dawce 3 mg/kg obserwowano zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi po podaniu pierwszej dawki i utrzymywano je przez 52 tygodnie leczenia bez objawów tachyfilaksji. Średnie wartości eozynofilów wynosiły 696 komórek/mcL (N=245) i 624 komórek/mcL (N=244) na początku badania oraz 55 komórek/mcL (zmniejszenie o 92%, N=212) i 496 komórek /mcL (zmniejszenie o 21%, N=212)podczas wizyty w 52.tygodniu w grupie leczonej CINQAIR i placebo. Wczesne zmniejszenie eozynofili było widoczne w podgrupie pacjentów, u których liczba eozynofili we krwi oceniana była w dniach 2-3: 220 komórek/mcL i 610/mcLfor CINQAIR (N=35) i placebo (N=32). Eozynofile powróciły do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych produktem CINQAIR, którzy ukończyli 90-dniową ocenę obserwacyjną (N=35, 480 komórek/mcL), około 120 dni po ostatniej dawce produktu CINQAIR.

zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi było związane ze stężeniem reslizumabu w surowicy, tzn. większe zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obserwowano u osób z większymi stężeniami reslizumabu w surowicy.

powstające w trakcie leczenia przeciwciała przeciw rezlizumabowi nie wpływały na zmniejszenie eozynofili we krwi przez reslizumab.

farmakokinetyka

farmakokinetyka (PK) reslizumabu była wykazywana u zdrowych osób dorosłych (n=130), u pacjentów z astmą (n=438) oraz w innych populacjach pacjentów (n=236). Charakterystyka farmakokinetyczna reslizumabu była podobna w tych populacjach. Zmienność międzyosobnicza w maksymalnym i ogólnym narażeniu wynosiła około 20-30%.

maksymalne stężenia w surowicy obserwowano zazwyczaj po zakończeniu wlewu. Stężenie reslizumabu w surowicy na ogół zmniejszało się z dwóch faz. Po podaniu dawek wielokrotnych stężenia rezlizumabu w surowicy gromadziły się około 1, 5 do 1, 9-krotnie.

ogólnoustrojowa ekspozycja na reslizumab wydawała się nie mieć wpływu na obecność leczeniaenergetycznych przeciwciał przeciwko reslizumabowi.Dystrybucja

Dystrybucja

objętość dystrybucji Reslizumabu wynosi około 5 litrów, co sugeruje minimalną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych.

metabolizm

podobnie jak inne przeciwciała monoklonalne, reslizumab jest rozkładany przez enzymatyczną proteolizę na małe peptydy i aminokwasy. Asreslizumab wiąże się z rozpuszczalnym celem docelowym, nie oczekuje się, aby przechodził przez klirens zależny od atargetu.

eliminacja

klirens Rezlizumabu wynosił około 7 mL / godzinę.Okres półtrwania reslizumabu wynosi około 24 dni.

specyficzne populacje

wiek, rasa i płeć

Analiza farmakokinetyki populacji wykazała znaczący wpływ wieku, rasy lub płci na farmakokinetykę reslizumabu.

zaburzenia czynności wątroby

nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę reslizumabu. Wyniki populacyjnych analiz Pkanaliz wskazywały, że nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce rezlizumabu pomiędzy pacjentami z prawidłowymi testami czynnościowymi wątroby (bilirubina całkowita bez lub równa GGN i aminotransferaza asparaginianowa mniejsza lub równa GGN) i łagodnie zwiększonymi testami czynnościowymi wątroby (bilirubina całkowita mniejsza lub równa GGN i mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN lub AspAT większa niżuln i bilirubina całkowita mniejsza lub równa GGN).

zaburzenia czynności nerek

nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę reslizumabu. Wyniki analiz populacjipk wykazały, że nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce rezlizumabu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek (szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej większa lub równa 90 mL/min/1,73 m2), łagodnymi zaburzeniami czynności nerek(eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2).

interakcje z lekami

dane in vitro wskazują, że IL-5 i reslizumab nie mają prawdopodobnie wpływu na aktywność enzymu CYP1A2, 2B6 lub 3A4.

nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji z reslizumabem. Populacyjne analizy farmakokinetyki wskazują, że jednoczesne stosowanie antagonistów leukotrienów lub kortykosteroidów nie wpływa na farmakokinetykę rezlizumabu.

badania kliniczne

program rozwoju astmy dla produktu CINQAIR w dawce 3 mg/kg mc. (podawanego raz na 4 tygodnie) obejmował 4 randomizowane, podwójnie zaślepione,kontrolowane placebo badania (Badania I-IV) trwające od 16 do 52 tygodni z udziałem 981 pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Podczas gdy pacjenci w wieku od 12 do 17 lat zostali włączeni do tych badań, produkt CINQAIR nie jest dopuszczony do stosowania w tej grupie wiekowej . Wszyscy uczestnicy kontynuowali terapię tła przez cały czas trwania badań.

badania i I II

badania i I II były badaniami trwającymi 52 tygodnie z udziałem 953 pacjentów z astmą, u których wymagana była liczba eozynofili we krwi co najmniej 400 / mcL (w ciągu 3 do 4 tygodni od podania), oraz co najmniej 1 zaostrzenie astmy wymagające stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Większość pacjentów (82%) przyjmowała na początku leczenia kortykosteroidy wziewne w średniej dawce oraz długo działający lek betaagonist (ICS/LABA). Leczenie podtrzymujące doustnymi kortykosteroidami (OCS) (do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważny) było dozwolone; 106 (11%) pacjentów przyjmowało OCS przed rozpoczęciem leczenia. Oceniano CINQAIR w dawce 3 mg/kg mc.podawanej raz na 4 tygodnie w sumie 13 dawek w porównaniu z placebo.

badanie III

badanie III było trwającym 16 tygodni badaniem z udziałem 315 pacjentów, u których wymagana była liczba eozynofili we krwi co najmniej 400/mcL w czasie badań przesiewowych(w ciągu 3 do 4 tygodni od podania). Konserwacja OC nie były dozwolone. Produkt CINQAIR w dawce 3 mg/kg mc. lub 0,3 mg/kg mc. podawanej raz na 4 tygodnie w sumie 4 dawki był oceniany w porównaniu z placebo. Podczas badania dwóch dawek produktu CINQAIR, CINQAIR3 mg/kg mc .jest jedyną zalecaną dawką.

badanie IV

badanie IV było trwającym 16 tygodni badaniem z udziałem 496 pacjentów bez selekcji w stosunku do początkowego stężenia eozynofili we krwi (około 80% pacjentów miało zwiększającą się liczbę eozynofili we krwi mniejszą niż 400/mcL). Konserwacja OC nie były dozwolone. CINQAIR w dawce 3 mg/kg mc. podawanej raz na 4 tygodnie oceniano łącznie 4 dawki w porównaniu z placebo.

dane demograficzne i podstawowe cechy tych 4 badań przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.
punktem odniesienia dla czynności płuc i liczby eozynofilów jest dzień randomizacji. FEV1=wymuszona objętość wydechowa w 1 sekundzie; SABA=krótko działający betaagonista. wszyscy pacjenci musieli być leczeni wziewnymi kortykosteroidami (ICS) i mogli otrzymywać jakiekolwiek połączenie terapii podstawowej (ICS z lub bez innego kontrolera ).

zaostrzenia

pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach i I II była częstość zaostrzeń astmy u każdego pacjenta w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie. Zaostrzenie astmy zdefiniowano jako pogorszenie astmy, które wymagało co najmniej 1 z następujących zabiegów medycznych:

1. zastosowanie ogólnoustrojowego kortykosteroidu lub ≥ dwukrotne zwiększenie stosowania ICS przez 3 lub więcej dni i (lub)
2. leczenie w nagłych wypadkach związane z astmą, obejmujące co najmniej 1 z następujących zabiegów:: nieplanowana wizyta u pracownika służby zdrowia w celu leczenia nebulizatorem lub innego pilnego leczenia, aby zapobiec pogorszeniu objawów astmy; wizyta na izbie przyjęć w celu leczenia astmy; lub hospitalizacja związana z astmą.

interwencja lekarska musiała zostać potwierdzona co najmniej 1 z poniższych: 1) zmniejszenie natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy(FEV1) o 20% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych, 2) zmniejszenie maksymalnego natężenia przepływu wydechowego(PEFR) o 30% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 2 kolejnych dni, lub 3) pogorszenie objawów lub innych objawów klinicznych przypadających na ocenę zdarzenia przez lekarza.

w badaniach I I II pacjenci otrzymujący produkt CINQAIR w dawce 3 mg/kg raz na 4 tygodnie wykazywali znaczne zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń allasztmy w porównaniu z placebo (Tabela 2). Zaostrzenia wymagające zastosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu (np. Po podaniu produktu CINQAIR w dawce 3 mg/kg mc.

Tabela 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
a pacjenci z randomizacją

odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło zaostrzenie niedokrwistości podczas 52-tygodniowego okresu leczenia, był wyższy w grupie leczonej lekiem cinqair w dawce 3 mg/kg mc. (62% I 75%) w porównaniu z grupą placebo (46% i 55%), odpowiednio w badaniach i I II. Czas do pierwszego zaostrzenia astmy był znacznie dłuższy w grupach otrzymujących produkt CINQAIR w dawce 3 mg / kg mc. w porównaniu z produktem placebo w obu badaniach I I II. reprezentatywną liczbę z badania i przedstawiono poniżej (rycina 1). Badanie II wykazało podobne wyniki.

rycina 1: czas do pierwszego zaostrzenia astmy w grupie leczonej u pacjentów z ciężką astmą o fenotypie eozynofilowym(badanie I)

czynność płuc

wpływ produktu cinqair w dawce 3 mg/kg podawanej raz na 4 tygodnie na FEV1 w czasie w porównaniu z placebo oceniano we wszystkich 4 badaniach(tabela 3). FEV1 był pierwszorzędowym punktem końcowym w 16-tygodniowych badaniach czynności płuc: badanie III (rycina 2) i badanie IV.

w badaniu III badano również mniejszą dawkę produktu CINQAIR 0,3 mg/kg mc., która powodowała istotne,ale liczbowo mniejsze zmiany w zmniejszaniu wartości FEV1 i zmniejszaniu stężenia krwiorozynofilów w porównaniu z dawką 3 mg/kg mc. Podczas badania dwóch dawek produktu CINQAIRwere, CINQAIR 3 mg/kg mc .jest jedyną zalecaną dawką.

badanie IV było jedynym badaniem, w którym testowano pacjentów z inasthmą w dawce 3 mg/kg mc. produktu CINQAIR bez selekcji na obecność eozynofilów we krwi (mierzone 3 do 4 tygodni wcześniej); związek efektu leczenia (tj. nie obserwowano różnicy między produktem leczniczym CINQAIRand placebo w zmianie FEV1 w 16. tygodniu) a wyjściowymi eozynofilami we krwi.

Tabela 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eozynofile we krwi

poprawę FEV1 obserwowano po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki produktu CINQAIR w badaniach I I II i utrzymywała się do 52.tygodnia.

Rysunek 2: Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w grupie FEV1 pacjentów z ciężką astmą o fenotypie eozynofilowym (badanie III)

kwestionariusz kontroli astmy-7 (acq-7) i kwestionariusz oceny jakości życia astmy (aqlq) zostały ocenione w badaniach i, II, i IIII. Wskaźnik odpowiedzi dla obu miar zdefiniowano jako poprawę w skali 16 tygodni o 0, 5 lub więcej jako wartość progową.