PRISMA flow chart procesu wyboru Badania.

charakterystyka badania

kluczowe cechy badania przedstawiono w dodatku uzupełniającym tabela S1. Włączone badania o różnych wzorach badań przeprowadzono w 9 różnych krajach. Wśród nich było 1 randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo 10, 3 badania z kontrolą przypadku, w których przeprowadzono 1 dopasowaną kontrolę przypadków37, 1 retrospektywną kontrolę przypadków38 i 1 prospektywne badania z kontrolą przypadków19,28 badań opisowych,w tym 3 badania nadzoru zdrowia publicznego27, 40,41, 2 badania nad ogniskami 36, 39 i 1 analizę epidemiologiczną w Chinach23, badanie populacyjne dotyczące kampanii bezpieczeństwa żywności30 oraz retrospektywną kohortę identyfikującą czynnik ryzyka dla S. śmiertelność suis34, 3 przeglądy retrospektywne16, 20, 21 i 17 przypadków lub serii przypadków9,11,13,14,15,17,18,22,24,25,26,28,29,31,32,33,35. Było 27 artykułów w języku angielskim i 5 w innych językach; 3 w Chinach 23,24, 37 i po jednym w Chorwacji17 i Taja40.

większość badań pochodziła z Azji, głównie z Tajlandii, Chin, Hongkongu i Wietnamu. Czternaście badań pochodziło z Tajlandii16,18,20,21,26,27,28,29,30,31,33,34,39,40, PO cztery pochodziły z Chin23,24,36,37, Hong Kong11,15,22,25 i Wietnamu10,19,35,38, dwa badania pochodziły z Holandii9,13, a po jednym badaniu każdy z Japonii14, Serbia17, UK32 i Togo41. Dwa z czterech artykułów z Chin pochodziły z badań epidemiologicznych w Syczuanie w 2005 r. 36,37.

rok publikacji badań był różny w latach 1983-2017. Liczba pacjentów włączonych do każdego badania wynosiła od 4 do 215 pacjentów.

ocena ryzyka błędu

wyniki oceny ryzyka błędu dla trzech badań kontrolnych z zastosowaniem skali Newcastle Ottawa (NOS) przedstawiono w tabeli 1. Wyniki wykazały zróżnicowaną jakość w trzech badaniach. Na podstawie ogólnej oceny pod względem „selekcji”, „porównywalności” i „ustalenia narażenia” tylko jedno badanie uzyskało wysoki wynik19, podczas gdy każde z nich można zaklasyfikować jako umiarkowane38 i niską jakość37.

zarówno „selekcja”, jak i „ekspozycja” były na ogół dość słabe w analizowanych badaniach. W dwóch badaniach stosowano grupy kontroli wspólnotowej19, 37, podczas gdy w jednym badaniu jako grupy kontrolne rozpoznano sepsę innych niż S. suis38. Definicja przypadków została wystarczająco wyjaśniona w badaniach, w których uzyskano wysoki i umiarkowany wynik19, 38, ale reprezentatywność przypadków stwierdzono tylko w jednym badaniu38.

tylko jedno badanie uzyskało wysoki wynik oceny jakości „porównywalności” 19. Żadne z dwóch pozostałych badań nie zostało dostosowane do czynników zakłócających37, 38. Wśród nich w jednym badaniu wykorzystano dokumentację medyczną do ustalenia narażenia na ekspozycję38, podczas gdy w drugim wykorzystano kwestionariusz bez zaślepiania ankieterów na temat stanu przypadku i kontroly37. Żadne z badań nie dostarczyło informacji dotyczących wskaźnika braku odpowiedzi ani nie poruszyło tej kwestii.

w tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu stwierdzono niskie ryzyko błędu w oparciu o RoB 2.010. Poparcie dla wyroku przedstawiono w dodatku uzupełniającym tabela S2.

charakterystyka pacjentów

wśród 32 włączonych badań odnotowano łącznie 1454 przypadki Streptococcus suis. Większość pacjentów stanowili mężczyźni, w tym ponad dwie trzecie przypadków S. suis, z wyjątkiem badania przeprowadzonego przez Kerdsin i wsp. (2009), w którym liczba kobiet była stosunkowo większa w porównaniu z innymi badaniami21. Większość przypadków była pochodzenia azjatyckiego, zwłaszcza z Tajlandii, Wietnamu i Chin, podczas gdy mniejszość stanowili pacjenci z krajów europejskich, gdzie przypadki były w dużej mierze związane z okupacją. Było tylko 15 pacjentów z Afryki pochodzących z populacyjnego badania monitorującego u Togo41

S. pacjenci z WNP byli na ogół zdrowymi dorosłymi osobami przed zakażeniem. Średni wiek wynosił od 37 do 63 lat. Niższy średni wiek odnotowano w 2 badaniach16,28. Średnia wieku była zgłaszana w większości badań9,11,13,14,15,16,18,20,22,23,24,26,29,30,31,32,33,34,35,38 podczas gdy 6 badań wykazało wartość median10,21,25,27,36,39. W 3 badaniach nie odnotowano ani średniej,ani mediany wieku (patrz dodatek uzupełniający tabela S1). Kluczowe cechy badania).

populacja badana to głównie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych S. suis zidentyfikowane na podstawie badań przeprowadzonych u pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowych9,10,13,15,19,22,23,28,29,35,41 podczas gdy pozostali to pacjenci, u których zdiagnozowano zakażenie S. suis11,14,16,17,18,20,21,24,25,26,27,31,32,33,34,38,39,40,42. W większości badań rozpoznanie oparto na standardowej hodowli bakterii lub reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR). Jednakże przypadki S. suis prawdopodobne lub podejrzewane zdefiniowane jako przypadki z zgodną chorobą kliniczną bez potwierdzenia laboratoryjnego zostały również uwzględnione w 3 badaniach36,37,39. Większość ludzkich S. zakażenia WNM były wywoływane przez szczep serotyp 2. Występowanie zakażeń serotypem 14 odnotowano sporadycznie głównie w północnej Tajlandii 21, podczas gdy w Wietnamie stwierdzono bardzo niewielką liczbę izolatów serotypu 1410. Szczep serotyp 4 i serotyp nieoznaczalny uznano za rzadki9.

czynniki ryzyka

czynniki ryzyka związane z nabywaniem S. zakażenie sui obejmowało spożycie surowej wieprzowiny, zajęcie związane ze świniami, narażenie świń lub wieprzowiny, picie alkoholu, uszkodzenie skóry, zwłaszcza podczas narażenia wieprzowiny oraz choroby podstawowe przyczyniające się do upośledzenia odporności (dodatek uzupełniający tabela S1.). Chociaż uważa się, że główną drogą zakażenia jest przenoszenie przez otarcie skóry, uraz skóry w wywiadzie podczas narażenia lub przed zakażeniem odnotowano tylko w niektórych badaniach (9,5–100%), w których większość miała niewielki procent9,11,14,23,24,25,31,32,36.

odnotowano różne wyniki pomiędzy badaniami dotyczącymi czynników ryzyka choroby. Narażenie na świnie lub wieprzowinę i związane z tym zajęcie były głównymi czynnikami ryzyka stwierdzonymi w wielu badaniach14,23,37, 38, 41, podczas gdy spożycie surowej wieprzowiny lub narażenie na świnie nie było obecne u około dwóch trzecich pacjentów w innych badaniach10,16,28,31,33,35. Wysoka częstotliwość spożycia surowej wieprzowiny stwierdzono wśród tajskich pacjentów, zwłaszcza w Północnej Tajlandii26, 39,40. Chociaż picie alkoholu było rzadko zgłaszane w poprzednich badaniach,w niektórych badaniach stwierdzono stosunkowo dużą liczbę spożywania alkoholu 26,29, 40.

pomimo podobnego projektu badania, trzy badania z kontrolą przypadku włączone do metaanalizy wykazały różne cechy. Prospektywne badanie kontroli przypadku przeprowadzone w Wietnamie obejmowało pacjentów z inwazyjnym zakażeniem S. suis jako przypadki i dwie grupy kontrolne; niezrównaną szpitalną grupę kontrolną i dopasowaną wspólnotową grupę kontrolną według miejsca zamieszkania i wieku w przedziale 10 lat, w stosunku 1:Podczas gdy retrospektywne badanie kontroli przypadku z tego samego kraju rekrutowało pacjentów z zakażeniem S. suis jako pacjentów z rozpoznaną sepsą, a pacjentów z rozpoznaną sepsą bez S. suis jako pacjentów kontrolnych38. Dopasowane badanie kontroli przypadku w Syczuanie w Chinach obejmowało pacjentów zakażonych S. suis w grupie przypadków i osoby, które miały ekspozycję na przypadki w ciągu 1 tygodnia przed diagnozą jako grupy kontrolnej w stosunku co najmniej 1: 137. W dwóch badaniach wykorzystano ustandaryzowany kwestionariusz do zbadania czynników predysponujących19, 38. Jednak tylko w prospektywnym badaniu case-control ankieterzy byli zaślepieni względem stanu przypadku i kontroly19. W dopasowanej kontroli przypadku ankieterzy nie byli zaślepieni i tylko 15 z 29 pacjentów było przesłuchiwanych twarzą w twarz, podczas gdy reszta była nieprzytomna, a odpowiedzi na kwestionariusze odpowiadały ich względności37. W drugim badaniu wykorzystano dokumentację medyczną38.

w badaniach stosowano różne definicje przypadków i kontroli. Potwierdzony przypadek S. suis został ogólnie zdefiniowany jako przyjęty pacjent z potwierdzonym zakażeniem S. suis w wyniku hodowli krwi/CSF lub reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR) w 2 badaniach19,38, natomiast przypadek zdefiniowano jako S. przypadek sui potwierdzony w diagnostyce laboratoryjnej lub klinicznej w jednym badaniu37.

definicja kontroli wspólnotowej była dość podobna w dwóch badaniach z kontrolą przypadków19,37 z tym, że w jednym badaniu losowo zidentyfikowano i dopasowano je według wieku 19, podczas gdy w jednym badaniu tylko grupa kontrolna szpitala została zdefiniowana jako potwierdzeni pacjenci z sepsą niebędący S. suis podczas przyjęcia do lecznica38.

metaanaliza

w sumie 850 uczestników spośród 3 włączonych badań kontrolnych analizowano według typów grup kontrolnych (kontrole wspólnotowe i przypadki bez rozpoznanej sepsy S. suis). Zgodnie ze wszystkimi meta-analizami stwierdzono, że główne czynniki ryzyka, w tym spożycie surowej wieprzowiny, narażenie na świnie lub wieprzowinę, zajęcie związane z trzodą chlewną i płeć męską, są istotnie związane z zakażeniem S. suis. Niektóre liczby bliższe zostały użyte ze względu na różną kategoryzację czynników predysponujących. Liczba osobników żyjących w rejonie lub na przyległym obszarze zespołu rozrodczo-oddechowego świń (PRRS) oraz osób zajmujących się czyszczeniem, rozbiorem i przetwarzaniem wieprzowiny została wykorzystana do reprezentowania populacji narażonej na kontakt ze świniami lub wieprzowiną w odpowiednio dobranych badaniach przypadku i retrospektywnych badaniach przypadku kontrolnych37,38. W przypadku działalności związanej z trzodą chlewną liczbę osób zaangażowanych w ubój wykorzystano do reprezentowania osób związanych z trzodą chlewną, uzasadniając to tym, że większość uczestników była rolnikami, którzy zwykle brali udział w działalności związanej z ubojem. Wyniki metaanalizy efektów losowych dotyczące czynników ryzyka związanych z zakażeniem S. suis przedstawiono na Fig. 2A-D.

czynniki ryzyka zakażenia Streptococcus suis; spożycie surowej wieprzowiny (a), narażenie na świnie lub wieprzowinę (B), płeć męska (C), oraz zawód związany ze świnią (d). B) Uwaga: Osoby mieszkające w dzielnicy lub obszarze PRRS przylegającym do PRRS oraz osoby zaangażowane w czyszczenie, cięcie i przetwarzanie wieprzowiny zostały wykorzystane jako bliższe liczby dla populacji narażonej na działanie świń lub wieprzowiny w Huong et al. i Yu i in.37,38 D) Uwaga: W Yu et al. liczba osób biorących udział w uboju była wykorzystywana do reprezentowania osób związanych z zajęciem trzody chlewnej37.

spożycie surowej wieprzowiny było znacznie wyższe wśród przypadków niż w grupie kontrolnej i znacznie bardziej wyraźne w badaniu przeprowadzonym przez Hounga i wsp. w którym grupa kontrolna pochodziła od osób spoza grupy S. Przypadki Suis sepsis (rys. 2A) 38. Z drugiej strony, ogólny szacunek był silniejszy wśród badań z grupami kontrolnymi pochodzącymi ze społeczności w odniesieniu do zawodu związanego ze świniami, podczas gdy słabszy pozytywny związek odnotowano, gdy grupą kontrolną byli pacjenci z sepsą niebędący S. Suis (Fig . 2C) 19,37,38 i była prawie 6 razy większa w przypadkach niż w grupie kontrolnej w badaniu z grupą kontrolną pobraną od pacjentów szpitalnych bez S. suis sepsis 38.

ekspozycja na świnie lub wieprzowinę była około 3 do 4 razy większa w przypadkach niż w grupie kontrolnej w badaniach z grupą kontrolną pobraną ze szpitala non-S. Suis sepsa zdiagnozowanych pacjentów i społeczności odpowiednio (rys. 2B) 19,37,38. Wyniki były spójne wśród wszystkich analiz i nie stwierdzono istotnej heterogeniczności. Stwierdzono,że badania z kontrolą wspólnotową19, 37 ogólnie wykazały bardziej precyzyjne wartości w porównaniu z badaniem z kontrolą pochodzącą z przypadków sepsy innych niż S. Suis38.

objawy kliniczne i wyniki

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było najczęstszym objawem klinicznym, a następnie występowało septiceamia i zapalenie stawów, w których odnotowano również występowanie przypadków później rozwiniętej sepsy zapalenie stawów (tabela uzupełniająca S1). Spektrum objawów przedmiotowych i podmiotowych prezentacji było podobne we wszystkich badaniach. U większości pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wystąpiły klasyczne objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, w tym silny ból głowy, wysoka gorączka, sztywność karku i zmiana stanu psychicznego9. Wybroczyny lub inne nieprawidłowości skórne występowały w kilku badaniach obejmujących od 3% do 7% wśród zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych S. suis9,10,22.

zapalenie wsierdzia było zwykle mniej powszechne, podczas gdy zapalenie wnętrza gałki ocznej i zapalenie mięśni kręgowych38 uważano za rzadkie objawy. Natomiast stwierdzono,że infekcyjne zapalenie wsierdzia było jedną z najczęstszych postaci klinicznych występujących w dwóch seriach przypadków, pomimo braku podstawowej choroby serca u większości pacjentów, w tym 11, 33. Najczęściej spotykanym miejscem występowania roślinności był udział aorty 33. Odsetek przypadków, u których rozwinął się zespół wstrząsu toksycznego (ang. toxic shock syndrome, TSS) był dość mały, około 2-28% w większości badań10,11,18,34,35,36,39 Z wyjątkiem 2 badań epidemiologicznych w Chinach (62% i 50%)24,37. Zespół wstrząsu toksycznego (TSS) i podostre zapalenie wsierdzia (SBE) były związane z wysoką śmiertelnością według serii 43 pacjentów z Tajlandii, 80% i 50% pacjentów z odpowiednio TSS i SBE18. Przypadki TSS były młodsze z krótszym okresem inkubacji, niższym całkowitym poziomem białka w surowicy i przeciwciał w porównaniu z pacjentami bez TSS18.

okres inkubacji był zapewniony w 14 badaniach, mediana czasu od ekspozycji do wystąpienia wahała się od 1 do 4, 8 dnia 9,10,11,16,17,18,24,25,27,29,30,34,36,41. Większość zakażeń wystąpiła w miesiącach letnich11,15,22,25,35,36 albo w porze deszczowej20, 26,33.

współczynnik śmiertelności choroby był niski w porównaniu z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywołanym przez inne czynniki (0-33, 3%)9,10,11,14,16,17,18,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,38,39,41. Jednak częstość występowania głuchoty była wysoka w większości badań i w dużej mierze następstwa zespołu zapalenia opon mózgowych (7-93%)9,10,11,13,14,15,16,17,18,20,21,22,24,25,26,28,29,30,31,32,33,34,35,38,40,41. Utrata słuchu była zwykle trwała, gdy już się rozpoczęła, nawet po udanym leczeniu zapalenia opon mózgowych22. Zaburzenia czynności przedsionka lub ataksja występowały również często (8-80%)11,17,24,26,29,32,35 i występowały w połowie przypadków zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych26, podczas gdy w kilku badaniach (4-60%)odnotowano utratę wzroku 17,35,41.

zgony były głównie wynikiem innych powikłań niż zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, w tym niewydolności wielonarządowej33, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC)22,31, bakteryjnego zapalenia otrzewnej, posocznicy i zakaźnego zapalenia wsierdzia 31. Częstość nawrotów była niewielka i normalnie skutecznie leczona penicyliną lub terapią skojarzoną9.

leczenie

Większość izolatów S. suis była wrażliwa na penicylinę lub cefalosporyny10,11,14,15,22,25,29,33,41. Leczenie dożylną penicyliną G w dużych dawkach było bardzo skuteczne u większości pacjentów22. Średnie minimalne stężenie hamujące (MIC) penicyliny wynosiło od 0,015 do 0,06 mg / mL11,14,15,22,31,33. Oporność na tetracykliny i makrolidy była częsta10, 11, 14, 25, 41, podczas gdy odnotowano kilka przypadków z wielokrotną opornością na antybiotyki31.

średni czas trwania leczenia wynosił od 7 do 42 dni10,11,13,16,20,21,27,29,30,31,34,35,36,38. Dłuższy czas leczenia był zwykle konieczny w przypadku powikłań obejmujących zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,zapalenie stawów kręgosłupa i zapalenie wsierdzia 31, 33. Stwierdzono, że schemat leczenia skojarzonego obejmujący penicylinę lub cefalosporynę i aminoglikozyd jest skuteczny w leczeniu infekcyjnego zapalenia wsierdzia 33.

leczenie uzupełniające deksametazonem zmniejszało ryzyko utraty słuchu i powikłań neurologicznych zgodnie z randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem obejmującym 10. W przeciwieństwie do tego, wpływ steroidu na ochronę przed utratą słuchu nie mógł zostać ustalony zgodnie z dwoma dołączonymi seriami przypadków 26,35.