Streszczenie

Sygnalizacja zmniejszająca insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) jest jednym z najlepiej zachowanych i charakteryzowanych mechanizmów przedłużających długowieczność. Białko osocza a związane z ciążą (PAPP-A) jest wydzielaną metaloproteazą, która zwiększa dostępność IGF poprzez rozszczepianie białek wiążących IGF. Hamowanie PAPP-A zmniejsza lokalną sygnalizację IGF, ogranicza postęp wielu chorób związanych z wiekiem i wydłuża żywotność, ale mechanizmy stojące za tymi efektami plejotropowymi pozostają nieznane. Tutaj opracowaliśmy i wykorzystaliśmy przeciwciało neutralizujące PAPP-A, aby odkryć, że zahamowanie wieku dorosłego tej proteazy zmniejsza ekspresję genu kolagenu i macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) w wielu tkankach u myszy. Wykorzystując szpik kostny do zbadania tego efektu, zidentyfikowaliśmy mezenchymalne komórki zrębowe (MSCS) jako źródło PAPP-A i pierwotnych odpowiedzi na hamowanie PAPP-A. Krótkotrwałe leczenie za pomocą anty-PAPP-A zmniejszona sygnalizacja IGF w MSCs, zmieniona ekspresja MSC kolagenu / ECM i zmniejszona liczba MSC. Wpływało to na funkcje zależne od MSC, zmniejszając mieopoezę i osteogenezę. Nasze dane pokazują, że hamowanie PAPP-A zmniejsza aktywność i liczbę mezenchymalnych komórek progenitorowych zależnych od IGF i ich zróżnicowanego potomstwa, a redukcja ta prowadzi do zmian funkcjonalnych na poziomie tkanki. Komórki podobne do MSC są obecne w praktycznie wszystkich tkankach, a nieprawidłowa produkcja kolagenu i ECM z komórek mezenchymalnych napędza aspekty starzenia się i chorób związanych z wiekiem, dlatego może to być mechanizm, dzięki któremu niedobór PAPP-A zwiększa żywotność i rozpiętość zdrowia.