o Oksazolidynonach
Przegląd
Klasa antybiotyków oksazolidynonowych jest stosunkowo nowym dodatkiem do świata przeciwdrobnoustrojowego i stwierdzono, że jest szczególnie przydatna w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie. Dość unikalny sposób działania oksazolidonów daje im doskonałą aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, w tym Staphylococcus aureus, Enterococcus spp i Streptococcus pneumoniae – wszystkie z nich wykazały alarmujące wskaźniki oporności przeciwbakteryjnej w warunkach klinicznych. Oksazolidynony wykazały również umiarkowaną aktywność przeciwbakteryjną wobec bakterii Gram-ujemnych, a także mykobakterii.
struktura
związki Oksazolidynonu można zidentyfikować za pomocą 2-oksazolidonu w strukturze. Klasa antybiotyków zazwyczaj zawiera 2-oksazolidon z 4-podstawionym pierścieniem fenylowym w pozycji 3:

Historia
antybakteryjne związki oksazolidynonu zostały po raz pierwszy zgłoszone w 1980 roku przez firmę DuPont i określane jako DuP 105 i DuP 721. Problemy z toksycznością w badaniach klinicznych na ludziach spowodowały, że wypadły z łask. Klasa została ponownie zbadana po latach i zbadana pod kątem wyższej skuteczności i bezpieczeństwa, co doprowadziło do odkrycia dwóch obiecujących kandydatów, eperezolidu i linezolidu. Ich wstępne testy były prawie identyczne pod względem bioaktywności i toksyczności, więc oba zostały poddane testom klinicznym. Linezolid miał niewielką przewagę, która pozwalała mu wyprzedzać eperezolid: eperezolid musiałby być podawany trzy razy na dobę, a linezolid musiałby być podawany tylko dwa razy na dobę. Linezolid stał się pierwszym oksazolidynonem zatwierdzonym przez FDA.
aktywność in vitro i spektrum
pomyślna reputacja oksazolidynonów opiera się na ich przetestowanej i skutecznej aktywności przeciwko wielolekoopornym bakteriom Gram-dodatnim. Opisano wysoce skuteczne działanie przeciwko opornym na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA), opornym na metycylinę Staphylococcus epidermidis (MRSE), wankomycyno-pośrednim S. aureus (VISA), opornym na wankomycynę S. aureus (VRSA) i opornym na wankomycynę Enterokokom (VRE). Oksazolidynony mają doskonałą aktywność przeciwko Mycobacterium tuberculosis (TB), a MIC90 linezolidu w izolatach klinicznych M. tuberculosis wynosi zaledwie 0,5 µg/ml. Wrażliwość na oksazolidynony rozciąga się na inne prątki szybkiego wzrostu, w tym M. fortuitum third biovariant complex, M. mucogenicum i M. Smegmatis grupy.
Inne bioaktywność interesująca obejmuje aktywność przeciwko Gram-ujemnym patogenom Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (krztusiec lub koklusz) i Legionella spp, przyczynę choroby Legionisty. ,.

działanie bakteriobójcze
ogólnie stwierdzono, że oksazolidynony są bakteriostatyczne, wykazując aktywność, która zatrzymuje replikację bakterii bez bezpośredniego powodowania śmierci bakterii (bakteriobójcze). Jednak w niektórych przypadkach stwierdzono, że oksazolidynony są bakteriobójcze w zależności od gatunku bakterii. Linezolid jest na ogół bakteriostatyczny przeciwko gronkowcom i enterokokom, ale bakteriobójczy przeciwko paciorkowcom, takim jak S. pneumoniae.
mechanizm działania
oksazolidynony są klasą bakteryjnych inhibitorów syntezy białek, ale ich wyjątkowość polega na tym, jak wcześnie zaczynają hamować syntezę. Podczas gdy tetracykliny blokują wejście aminoacylu tRNA, a makrolidy powodują przedwczesne zakończenie, oksazolidynony zapobiegają gromadzeniu się rybosomu. Linezolid i eperezolid hamują inicjację syntezy białek rybosomalnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S, blokując tworzenie kompleksu inicjacyjnego 70S. Ten unikalny mechanizm działania zmniejsza możliwość rozwoju oporności krzyżowej bakterii docelowych na inne, podobne środki przeciwdrobnoustrojowe.
obecne Oksazolidynony
Linezolid
Linezolid odniósł niesamowity sukces. Sprzedaż farmaceutyczna marki Zyvox wyniosła ponad 1 miliard dolarów rocznie wiele lat z rzędu. Jego szerokie spektrum antybiotyków, które jest w stanie zwalczać patogeny oporne na wiele leków, jest podstawą jego popularności, zwłaszcza przy rosnącej oporności na antybiotyki szpitalne. Ponadto był to jedyny zatwierdzony przez FDA oksazolidynon na rynku farmaceutycznym przez 14 lat. Ma doskonałą szybkość adsorpcji, przy średniej biodostępności 100%. Ma bardzo małą toksyczność i niewiele negatywnych skutków w leczeniu krótkoterminowym.
Tedizolid
Tedizolid jest drugim oksazolidynonem dostępnym na rynku, o jeszcze większej sile działania przeciwko gronkowcom, paciorkowcom i enterokokom niż jego poprzednik Linezolid. Zachowuje większą siłę działania niż linezolid przeciwko szczepom opornym, a selekcja mutacji opornych na leki była mniejsza. Świat medyczny z ulgą przyjmuje kolejny oksazolidynon do zwalczania infekcji bakteryjnych odpornych na wiele leków, ponieważ nowe środki przeciwdrobnoustrojowe są zawsze mile widziane w wyścigu zbrojeń przeciwko patogennej odporności.
przyszłe antybiotyki oksazolidynonowe
rozważania w przyszłości
podczas gdy wielu potencjalnych nowych członków rodziny leków przeciwbakteryjnych oksazolidynonu zostało rozważonych w ciągu ostatnich dwóch dekad, wiele z nich zostało zakończonych, ponieważ albo aktywność nie mieściła się w pożądanym zakresie terapeutycznym, miały niską rozpuszczalność lub nie różniły się znacząco od obecnie dostępnego linezolidu. Inni po prostu nie spełniali odpowiednich norm bezpieczeństwa. Stosowanie linezolidu zostało ograniczone od dłuższych terapii, takich jak leczenie gruźlicy (TB) ze względu na toksyczność, która ogranicza jego stosowanie do zaledwie kilku tygodni. Długotrwałe stosowanie linezolidu może powodować mielotoksyczność, cytopenię, neuropatię, kwasicę mleczanową i rabdomiolizę. Skupienie się na badaniach przesiewowych oksazolidynonów pod kątem zwiększonego bezpieczeństwa jest dużą częścią badań nad nowymi dodatkami do tej rodziny antybiotyków.
MRX-i
MRX-i to nowy oksazolidynon opracowany przez MicuRx Pharmaceuticals Inc. szczególnie z myślą o tłumieniu mielotoksyczności i hamowaniu monoaminooksydazy. Odniósł sukces w badaniach klinicznych bez działań niepożądanych. MRX-i widziałem doskonałe działanie przeciwbakteryjne i przeciw mykobakteryjne, nawet wyprzedzając Linezolid w swojej aktywności przeciwko MRSA.
T145
t145 to nowy oksazolidynon opracowany na piętach linezolidu. Pasuje do siły działania linezolidu in vitro, ale minimalizuje wybór lekoopornych mutantów. Im mniej lekoopornych mutantów, tym dłużej lek pozostanie skuteczny i przydatny dla świata opieki zdrowotnej.
AZD5847
AZD5847 poprawia działanie przeciwgruźlicze linezolidu in vitro, zarówno wewnątrzkomórkowe, jak i pozakomórkowe. Ta zwiększona potencja może skrócić czas leczenia. Ponadto wykazuje działanie addytywne w stosunku do obecnych metod leczenia gruźlicy, wprowadzając ją do terapii skojarzonej powszechnie stosowanej w leczeniu gruźlicy.
TOKU-E News będzie nadal publikować nowe badania nad nowymi oksazolidynonami i innymi antybiotykami.
Źródła:
Shaw, K. J., & Barbachyn, M. R. (2011). Oksazolidynony: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Znaczenie kliniczne bakteriostatycznych i bakteriobójczych mechanizmów działania w leczeniu Gram-dodatnich zakażeń bakteryjnych. Clinical Infectious Diseases, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Tedyzolid stosowany w leczeniu zakażeń u ludzi: charakterystyka in Vitro. Kliniczne Choroby Zakaźne, 58 (Suppl 1). DOI: 10.1093/cid/cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Nowe środki do leczenia lekoopornych Mycobacterium tuberculosis. Advanced Drug Delivery Reviews, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026
MicuRX zgłasza pozytywne wyniki w badaniu klinicznym fazy 2 dla nowego antybiotyku MRX-I w powikłanych infekcjach skóry i tkanek miękkich. (2015, 31 sierpnia). Źródło: http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F.,& Nowy silny antybakteryjny Oksazolidynon (MRX-i) o zwiększonym profilu bezpieczeństwa klasy. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia, 58(1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13