ponieważ około 1 300 000 osób umiera z powodu ciężkiego urazu, jest to jedna z głównych przyczyn śmierci na świecie . Krwotok odgrywa ważną rolę w zgonach z powodu urazów; stanowi 30 do 40% zgonów z powodu urazów, a także zwiększa śmiertelność urazów ośrodkowego układu nerwowego . Ponadto niewystarczająca Kontrola krwotoku w początkowym leczeniu jest uważana za główną przyczynę potencjalnie możliwych do uniknięcia zgonów po przybyciu do szpitali .

kwas traneksamowy (TXA) jest od dawna lekiem przeciwfibrynolitycznym, który został opracowany w Japonii w 1965 roku . Historycznie jest powszechnie stosowany w celu zmniejszenia utraty krwi w sytuacjach okołooperacyjnych, w tym w operacjach kardiologicznych, ortopedycznych, doustnych, ginekologicznych i urologicznych . Kilka meta-analiz wyjaśniło skuteczność TXA w wymaganiach dotyczących transfuzji krwi . W 2010 r .wyniki klinicznej randomizacji Antyfibrynolitycznej w badaniu Significant Hemorrhage 2 (CRASH-2), pierwszym wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu oceniającym działanie TXA u pacjentów z urazem, zostały opublikowane w Lancet. Po wprowadzeniu jego sensacyjnych wyników, główny protokół leczenia strumieniowego w traumie zmienił się na całym świecie, obejmując podawanie TXA . Jednak nieograniczone stosowanie TXA zostało skrytykowane i ponownie rozważone, ponieważ kilka badań wskazało na jego potencjalne szkodliwe skutki .

w tym przeglądzie zbadamy korzyści, a także szkody wprowadzone przez TXA u pacjentów z urazem, aby znaleźć najlepszą opcję leczenia.

Patofizjologia koagulopatii wywołanej urazem

krwotok może prowadzić do koagulopatii z powodu wielu czynników: wstrząsu, kwasemii, hipotermii i hemodilucji po resuscytacji. Ostatnie badania wykazały, że zaburzenia hemostatyczne jest zidentyfikowany w 25% pacjentów urazowych i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością . Układ krzepnięcia w krążeniu jest aktywowany natychmiast po urazie przez zwiększoną produkcję czynnika tkankowego, wytwarzanie trombiny i jej aktywację . Jednocześnie niedotlenienie tkanek i niedokrwienie wywołane wstrząsem krwotocznym zwiększa uwalnianie aktywatora tkankowo-plazminogenowego (t-PA) z śródbłonkowych ciał Weibela-Palade ’ a i powoduje fibrynolizę . To kluczowa patogeneza koagulo-fibrynopatii po urazie. Innymi słowy, koagulopatia wywołana urazem we wczesnej fazie urazu można podzielić na rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) z fenotypem fibrynolitycznym . Prowadzi to do krwawień ogólnoustrojowych, które nie są w stanie poradzić sobie z zabiegami chirurgicznymi i skutkuje wysoką śmiertelnością i zachorowalnością. Wyniki te sugerują, że leczenie przeciw hiperfibrynolizie zmniejsza śmiertelność z powodu ciężkiego urazu ze znacznym krwotokiem.

w następnym etapie w układzie krzepnięcia/fibrynolizy powinno nastąpić podwyższenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). Ponieważ jest głównym inhibitorem t-PA, zapobiega tworzeniu się plazminy. Uważa się, że różnica między uwalnianiem t-PA a zwiększeniem PAI-1 w stanie hipoperfuzji wynosi kilka godzin . Tak więc Faza fibrynolitycznego zamknięcia następuje wkrótce po fazie DIC z fenotypem fibrynolitycznym. Dlatego środki przeciwfibrynolityczne stosowane w późniejszej fazie urazu mogą nie być korzystne, a nawet mogą być szkodliwe.

farmakologiczne mechanizmy TXA

TXA jest syntetyczną pochodną aminokwasu lizyny, która hamuje fibrynolizę . Plazminogen w osoczu jest aktywowany i przekształcany do plazminy przez t-PA w obecności fibryny. Plazmina rozkłada głównie fibrynę do produktów degradacji fibryny/fibrynogenu. Proces degradacji wymaga połączenia miejsc wiązania lizyny plazminogenu z resztami lizyny na powierzchni fibryny. Ponieważ TXA ma wysokie powinowactwo do miejsc wiązania lizyny plazminogenu, blokuje interakcję plazminogenu z resztami lizyny fibryny i wykazuje działanie przeciwfibrynolityczne .

ponieważ rozwój DIC związany z fenotypem fibrynolitycznym może zwiększyć śmiertelność w urazie, TXA jest potencjalnie korzystna dla pacjentów, u których rozwinęły się zaburzenia hemostatyczne we wczesnej fazie urazu. Z drugiej strony, opóźniony wzrost PAI-1 powoduje zahamowanie fibrynolizy w późniejszej fazie . Podawanie TXA może przyspieszyć tę zmianę i wywołać szkodliwe skutki, gdy jest stosowany podczas fazy zamykania fibrynolitycznego. W rzeczywistości liczne badania podstawowe wykazały stan Pro-zakrzepowy wzmocniony przez podawanie TXA . Oznacza to, że ocena stanu krzepnięcia/fibrynolizy jest dość ważna, aby uzyskać największe korzyści z podawania TXA u pacjentów z urazem.

badanie CRASH-2

badanie CRASH-2 było dużym randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, które oceniało skuteczność TXA u pacjentów z urazem . Wzięło w nim udział 20 211 pacjentów z 274 szpitali w 40 krajach. Do badania kwalifikowali się dorośli pacjenci z urazem, którzy byli w ciągu 8 godzin od urazu, ze znacznym krwotokiem lub uważani za zagrożonych znacznym krwotokiem. Istotne krwawienie definiowano jako skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub tętno > 110 uderzeń na minutę, lub oba. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej TXA lub placebo (0,9% roztwór soli fizjologicznej). TXA podawano w infuzji 1 g w ciągu 10 minut jako dawkę nasycającą, a następnie kolejne 1 g w ciągu 8 godzin. Głównym rezultatem była śmierć w szpitalu w ciągu 4 tygodni od urazu, a przyczyną śmierci były krwawienia, niedrożności naczyń, niewydolność wielonarządowa, uraz głowy i inne. Wtórne wyniki obejmowały zdarzenia zatorowe naczyń (zawał mięśnia sercowego, udary, zatory płucne (PEs) i zakrzepy żył głębokich (DVT)), otrzymanie transfuzji krwi i transfuzja jednostek produktów z krwi.

podstawowe dane końcowe były dostępne dla 20 127 pacjentów, z których 10 060 przydzielono do grupy TXA i 10 067 przydzielono do grupy placebo. Śmiertelność z dowolnej przyczyny była znacząco niższa w grupie otrzymującej TXA niż w grupie otrzymującej placebo (14,5 vs 16,0%), A zgony z powodu krwawienia były również znacząco zmniejszone w grupie otrzymującej TXA (4,9 vs 5,7%). Drugorzędowe punkty końcowe, w tym wymóg operacji, otrzymanie transfuzji krwi i transfuzji jednostek produktów krwiopochodnych, były równoważne między dwiema grupami. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy obiema grupami w zakresie występowania zdarzeń niedrożności naczyń (1,7 vs 2,0%).

ponieważ oczekiwanym mechanizmem TXA u pacjentów z urazem ze znacznym krwotokiem było hamowanie fibrynolizy prowadzące do poprawy hemostazy, analiza eksploracyjna, która badała wpływ TXA na śmierć z powodu krwawienia w zależności od czasu do leczenia, została opublikowana w Lancet . W konsekwencji ryzyko zgonu z powodu krwawienia zmniejszyło się w dwóch podgrupach, które otrzymały leczenie (TXA lub placebo) w czasie 1 godziny lub krócej oraz między 1 A 3 godziną od urazu (odpowiednio 5,3 vs 7,7% i 4,8 vs 6,1%). Z drugiej strony, TXA zwiększyła ryzyko zgonu z powodu krwawienia w podgrupie, która otrzymała leczenie ponad 3 godziny po urazie (4,4 vs.3,1%). Udowodniono, że im szybciej TXA zostanie podana, tym większy wpływ ma na śmierć z powodu krwawienia u pacjentów z urazem lub zagrożonych znacznym krwotokiem. Co więcej, podawanie TXA po 3 godzinach od urazu może być szkodliwe. Wyniki te są uzasadnione, ponieważ mechanizm zaburzeń hemostatycznych w urazie jest znany dynamicznie zmienić z DIC z fenotypem fibrynolitycznym we wczesnej fazie do fibrynolitycznego zamknięcia z podwyższonym poziomem PAI – 1 w późniejszej fazie.

przegląd systematyczny Cochrane

przegląd systematyczny zatytułowany „leki Przeciwfibrynolityczne w ostrym urazie urazowym” został zaktualizowany w 2015 r .w bazie danych Cochrane Syst Rev. Do przeglądu włączono trzy badania, w dwóch oceniono działanie TXA, a w drugim oceniono działanie aprotyniny. Ponieważ badanie CRASH-2 stanowiło ponad 99% badanej populacji, wyniki zbiorczej analizy opierały się głównie na badaniu. Pierwszorzędowy wynik ustalono jako śmiertelność pod koniec obserwacji. Leki przeciwfibrynolityczne zmniejszały ryzyko śmierci z jakiejkolwiek przyczyny (ryzyko względne (RR) 0,90, 95% przedział ufności (CI) 0,85 do 0,96). Nie stwierdzono istotnych różnic w wynikach wtórnych, w tym interwencji chirurgicznej, transfuzji krwi i objętości transfuzji krwi. Oceniano również niekorzystne skutki leków przeciwfibrynolitycznych, takich jak PEs, DVT, zawały mięśnia sercowego i udary, i stwierdzono, że nie ma dowodów na to, że leki przeciwfibrynolityczne miały szkodliwy wpływ na ryzyko zdarzeń niedrożności naczyń.

zalecenia w powiązanych wytycznych

kilka wytycznych odwołało się do TXA po opublikowaniu wyników badania CRASH-2 (Tabela 1). Wszyscy zalecili wczesne podanie TXA u pacjentów z urazem.

wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia DIC przez Międzynarodowe Towarzystwo zakrzepicy i hemostazy (ISTH) oceniły, że badanie CRASH-2 zapewniło umiarkowaną jakość dowodów . Wytyczne ISTH zalecają podawanie TXA we wczesnym okresie leczenia, a konkretnie, zanim podwyższone zostaną poziomy PAI-1 i innych endogennych leków przeciwfibrynolitycznych. Praktyczna wytyczna dotycząca hematologicznego zarządzania poważnym krwotokiem przez brytyjski Komitet ds. standardów w hematologii zaleca również podawanie TXA u dorosłych pacjentów z urazem lub zagrożonych poważnym krwotokiem tak szybko, jak to możliwe po urazie (stopień 1A) .

Kampania STOP krwawieniom stworzona przez kilka towarzystw związanych z medycyną ratunkową, chirurgią, anestezjologią, hematologią i medycyną intensywnej terapii w Europie opublikowała wytyczne dotyczące postępowania w przypadku poważnych krwawień i koagulopatii po urazie . Zaleca się podawanie TXA pacjentom z urazem, którzy krwawią lub są narażeni na znaczące krwotoki tak wcześnie, jak to możliwe (stopień 1A) i pacjentom z krwawieniem w ciągu 3 godzin po urazie (stopień 1B). Z drugiej strony zaleca, aby TXA nie była podawana po więcej niż 3 godzinach od urazu. Dotyczy to również podawania TXA w drodze do szpitala (stopień 2C). Podobnie, wytyczne dotyczące oceny i wstępnego leczenia poważnych urazów przez National Clinical Guideline Centre zalecają jak najszybsze stosowanie TXA u pacjentów z poważnymi urazami i aktywnym lub podejrzewanym aktywnym krwawieniem . Zaleca również, aby TXA nie była podawana we wlewie, gdy po urazie upłynęło więcej niż 3 godziny, chyba że istnieją dowody na hiperfibrynolizę.

krótkie podsumowanie

wszystkie powyższe wytyczne pokazują pozytywne zalecenia dotyczące podawania TXA po badaniu CRASH-2 w większym lub mniejszym stopniu. Czy naprawdę możemy użyć TXA dla wszystkich pacjentów z urazami ze znacznym krwotokiem? A może powinniśmy ograniczyć stosowanie TXA do ograniczonej określonej podgrupy pacjentów z urazami? Ian Roberts, jeden z autorów badania CRASH-2, argumentował, że TXA powinien być stosowany u wszystkich pacjentów urazowych zagrożonych krwawieniem w artykule przeglądowym w Intensywnej Terapii J. Z pewnością istnieją mocne dowody na to, że TXA zmniejsza śmiertelność u pacjentów z krwawieniem, jak wspomniano powyżej. Nadal istnieją jednak obawy dotyczące potencjalnych zdarzeń niepożądanych . Wierzymy, że decyzja o wykorzystaniu terapii TXA zależy od równowagi między skutecznością i bezpieczeństwem terapii.

w badaniu CRASH-2 częstość występowania powikłań naczyniowych nie różniła się znacząco między grupą TXA a grupą placebo (TXA 1,7 vs .placebo 2,0%); jednak w kilku publikacjach wskazano ograniczenia wyników, takie jak bardzo niski wskaźnik żylnych zakrzepów zatorowych (VTE) zgłaszanych w badaniu. Ponadto autorzy badania CRASH-2 przyznali, że częstość występowania zdarzeń niedrożności naczyń w badaniu może być zaniżona . Ogólnie rzecz biorąc, do oceny bezpieczeństwa leczenia z pewnością dopuszczalne jest stosowanie wyników badań obserwacyjnych, a także randomizowanych badań kontrolowanych (rcts). Następnie staraliśmy się krótko podsumować dowody na bezpieczeństwo terapii TXA metodą systematycznego przeglądu przy użyciu zarówno RCT, jak i badań obserwacyjnych.

metody systematycznego przeglądu

przeprowadziliśmy systematyczny przegląd w celu oceny zdarzeń niepożądanych związanych z terapią TXA, w szczególności zdarzeń zakrzepowych (VTE). Do lipca 2016 roku szukaliśmy w MEDLINE (źródło, PubMed) artykułów dotyczących TXA u pacjentów z urazami. Wybraliśmy badania kliniczne, które spełniały następujące cechy

1. rodzaje badań: RCTs i badania obserwacyjne.

2. typy uczestników: dorośli pacjenci po ostrym urazie. Badania wykluczyliśmy tylko u pacjentów z wrodzonymi, nabytymi zaburzeniami krzepnięcia lub planowanymi operacjami chirurgicznymi.

3. interwencja: dożylne podanie TXA.

4. Kontrola: placebo lub brak leków przeciwfibrynolitycznych

5. rodzaje miar wyników: VTE w tym PES i DVT

wpływ leczenia TXA na VTE

zidentyfikowaliśmy osiem badań, które oceniały ryzyko VTE związane z TXA u pacjentów z urazem (20 365 pacjentów/dwa RCT i 2752 pacjentów/sześć obserwacyjnych badania) (tabela 2). Łączne ryzyko względne dla VTE wynosiło 0.84 (95% CI, 0,68–1,02) w RCTs i 1,61 (95% CI, 0,86–3,01) w badaniach obserwacyjnych (Fig. 1). Łączny wynik RCTs pochodzi tylko z próby CRASH-2. Tutaj skupiliśmy się na wynikach badań obserwacyjnych, które wskazały na nieistotny wzrost ryzyka VTE przez terapię TXA. Zaobserwowano istotną niejednorodność (I 2 = 52%), A ocena punktowa każdego badania była różna. Dwa z sześciu badań wykazały istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w terapii TXA, a trzy badania wykazały nieistotne zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Rcts randomizowane badania kontrolowane, M-H Mantel-Haenszel, przedział ufności CI

wyniki te sugerują, że leczenie TXA może zwiększać ryzyko zakrzepowych zdarzeń niepożądanych, ale w tym krótkim przeglądzie uznaliśmy kilka ograniczeń. Ryzyko błędu w poszczególnych badaniach było poważne ze względu na charakter badań obserwacyjnych i łączyło dane, które nie zostały skorygowane. Większość badań obserwacyjnych nie opisywała szczegółów protokołów diagnostycznych ani profilaktycznych metod leczenia VTE. Ponadto rozważono poważne niedokładności łącznego szacowanego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Tak więc jakość dowodów na temat ryzyka VTE w terapii TXA była bardzo niska, a dalsze badania prawdopodobnie zmienią to oszacowanie.

czy TXA nie zwiększa częstości ŻChZZ w populacji narażonej na wysokie ryzyko ŻChZZ?

w przeciwieństwie do naszego szybkiego przeglądu systematycznego pokazanego powyżej, Haren et al. donoszono, że TXA była związana z poprawioną fibrynolizą, ale nie zwiększała częstości VTE (TXA 33% vs .no TXA 27%). Docelową populacją w tym badaniu byli pacjenci z urazem OIOM z wysokim ryzykiem VTE zdefiniowanym jako profil oceny ryzyka Greenfield ≥ 10. W wielowymiarowej analizie regresji logistycznej dostosowanej do niektórych czynników zakłócających, TXA nie była znacząco związana z VTE. Badanie to było dobrze zaprojektowane niskie ryzyko błędu badania obserwacyjnego i łatwe do zrozumienia głównych wyników. Biorąc pod uwagę sprzeczne wyniki naszego krótkiego przeglądu systematycznego, trudno jest dojść do wniosku, czy leczenie TXA jest związane z ryzykiem wystąpienia zakrzepowych zdarzeń niepożądanych, czy nie.