miopatia Nemalinowa jest stanem charakteryzującym się osłabieniem mięśni bliższych, opóźnionymi kamieniami milowymi silnika i sporadycznie niewydolnością oddechową i problemami z karmieniem (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019). Stan jest identyfikowany przez biopsję mięśni, która pokazuje charakterystyczne struktury w kształcie pręta w komórkach mięśniowych (Conen, Murphy, and Donohue 1963; Shy et al. 1963). Istnieje szerokie spektrum ciężkości i klasycznie pacjentów podzielono na 6 grup; „Ciężkie” z niewydolnością oddechową noworodka, przykurczami lub brakiem ruchu, „pośrednie” z mniej ciężkim przebiegiem noworodka, ale niezdolnością do osiągnięcia chodu lub niezależności oddechowej w dzieciństwie, „typowe” z początkiem osłabienia w niemowlęctwie lub młodym dzieciństwie i opóźnionym, ale osiągniętym kamieniem milowym, „łagodny początek dzieciństwa/młodzieńczy” z minimalnym osłabieniem i bez większego zaangażowania oddechowego, „początek dorosły”, który wykazuje szybko postępujące osłabienie w późniejszym wieku dorosłym oraz grupę oznaczoną „inną” z powodu nietypowych cech, w tym wyraźnego dystalnego osłabienia, cardiomiopathy, ophthalmoplegia or intranuclear Rod bodies on microscopic examination (Wallgren-Pettersson and Laing 2000).

badanie mikroskopowe biopsji mięśni często wykazuje nagromadzenie ciemnych struktur plamistych zwanych prętami nemalinowymi. Badanie mikroskopem elektronowym często ujawnia, że pręty te są przylegające do nieprawidłowych dysków Z (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019; Malfatti et al. 2014).

komórki mięśniowe wykazujące klasyczne ciemne „pręty nemalinowe” w kilku różnych rodzajach plam.

Nasze laboratorium jest zainteresowane badaniem próbek DNA i tkanki mięśniowej osób z miopatią Nemalinową, aby zapewnić dalszy wgląd w genetyczne przyczyny ich stanu. Identyfikacja tych genów może przynieść bezpośrednie korzyści kliniczne pacjentom i ich rodzinom, umożliwiając przeprowadzenie specjalnych badań diagnostycznych, takich jak wykrywanie nosicieli i diagnostyka prenatalna. Ponadto zrozumienie genetycznych przyczyn miopatii Nemalinowej zwiększy nasze zrozumienie biologii mięśni i zapewni wgląd w przyszły rozwój konkretnych metod leczenia i terapii.

genetyka

zrozumienie genetycznej etiologii NM wciąż ewoluuje. Do tej pory 12 genów zostało połączonych z miopatią Nemaliny (ACTA1, CFL2, KBTBD13, KHLH40, KHLH41, LMOD3, MYBN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3). Niektóre wykazują autosomalne dziedziczenie recesywne, niektóre autosomalne dominujące (Sewry, Laitila, and Wallgren-Pettersson 2019). Mikroskopijne struktury zwane cienkimi włóknami są częściowo odpowiedzialne za tworzenie włókien mięśni szkieletowych. Powyższe geny kodują białka, które są ważne w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania tych cienkich włókien sarkomere, kurczliwych jednostek komórek mięśniowych. Gdy architektura sarkomeryczna i funkcja są zakłócone, siła skurczu mięśni jest zmniejszona, co prowadzi do osłabienia (Joureau et al. 2018). Trudno jest przewidzieć nasilenie objawów na podstawie tego, który gen jest zaangażowany, ale pojawiły się pewne połączenia. Pewna zmiana genetyczna TNNT1 obserwowana w populacji Amiszów powoduje wyraźną prezentację z ciężką wczesną chorobą, w tym niewydolnością oddechową (Fox et al. 2018). Dodatkowo, zmiany w KBTBD13 są związane z nieprawidłową powolnością ruchów i rdzeni oprócz prętów obserwowanych w biopsji mięśni (Sambuughin i wsp . 2010).

badania

w laboratorium Beggs jednym z naszych celów jest określenie, które dodatkowe geny i białka są zaangażowane w miopatię Nemalinową. Interesuje nas również powiązanie rodzaju zmiany genetycznej z spodziewanymi objawami miopatii Nemalinowej (korelacja genotypu z fenotypem). Jeśli pacjent jest rodzicem dziecka z miopatią Nemalinową, jeśli pacjent sam choruje na miopatię Nemalinową lub jest pracownikiem służby zdrowia pacjenta z miopatią nemalinową, może być w stanie pomóc nam znaleźć nowe geny i białka związane z miopatią Nemalinową. Z hojną pomocą wystarczającej liczby rodzin kandydatów, Możemy być w stanie dowiedzieć się informacji, które, miejmy nadzieję, pomogą nam lepiej zrozumieć to zaburzenie, poprawić diagnozę i opracować nowe metody leczenia i terapeutyczne.

Conen, P. E., E. G. Murphy, and W. L. Donohue. „Badania mikroskopowe światła i elektronów „Miogranulek” u dziecka z hipotonią i osłabieniem mięśni.”Can Med Assoc J 89 (1963): 983-6.

Fox, M. D., V. J. Carson, H. Z. Feng, M. W. Lawlor, J. T. Gray, K. W. Brigatti, J. P. Jin, and K. A. Strauss. „Miopatia Nemalinowa Tnnt1: Historia naturalna i granica terapeutyczna.”Hum mol Genet 27, no. 18 (2018): 3272-82.

Joureau, B., J. M. De Winter, S. Conijn, S. J. P. Bogaards, I. Kovacevic, A. Kalganov, M. Persson, J. Lindqvist, G. J. M. Stienen, T. C. Irving, W. Ma, M. Yuen, N. F. Clarke, D. E. Rasier, E. Malfatti, N. B. Romero, A. H. Beggs, and C. A. C. ottenheijm. „Dysfunkcyjna kurczliwość Sarcomere przyczynia się do osłabienia mięśni w miopatii Nemaliny związanej z Acta1 (Nem3).”Ann Neurol 83, no. 2 (2018): 269-82.

Malfatti, E., V. L. Lehtokari, J. Bohm, J. M. De Winter, U. Schaffer, B. Estournet, S. Quijano-Roy, S. Monges, F. Lubieniecki, R. Bellance, M. T. Viou, A. Madelaine, B. Wu, A. L. Taratuto, B. Eymard, K. Pelin, M. Fardeau, C. A. Ottenheijm, C. Wallgren-Pettersson, J. Laporte, and N. B. Romero. „Muscle Histopatology in Nebulin-Related Nemaline Miopathy: Ultrastrastructural Findings Correlated to Disease Severity and genotyp.”Acta Neuropathol Commun 2 (2014): 44.

Morton, S. U., M. Joshi, T. Savic, A. H. Beggs, and P. B. Agrawal. „Profilowanie mikroRNA i RNA mięśni szkieletowych u myszy z niedoborem Kofiliny-2 ujawnia Dysregulację cyklu komórkowego utrudniającą regenerację mięśni.”PLOS ONE 10, no. 4 (2015): e0123829.

Nowak, K. J., G. Ravenscroft, C. Jackaman, A. Filipovska, S. M. Davies, E. M. Lim, S. E. Squire, A. C. Potter, E. Baker, S. Clement, C. A. Sewry, V. Fabian, K. Crawford, J. L. Lessard, L. M. Griffiths, J. M. Papadimitriou, Y. Shen, G. Morahan, A. J. Bakker, K. E. Davies i N. G. Laing. „Ratowanie mięśni szkieletowych myszy Alfa-aktyny przez serce (płód) Alfa-aktyny.”J Cell Biol 185, no. 5 (2009): 903-15.

Ravenscroft, G., C. Jackaman, S. Bringans, J. M. Papadimitriou, L. M. Griffiths, E. McNamara, A. J. Bakker, K. E. Davies, N. G. Laing i K. J. Nowak. „Mysie modele dominującej choroby Acta1 Rekapitulują ludzką chorobę i zapewniają wgląd w terapie.”Brain 134, no. Pt 4 (2011): 1101-15.

Sambuughin, N., K. S. Yau, M. Olive, R. M. Duff, M. Bayarsaikhan, S. Lu, L. Gonzalez-Mera, P. Sivadorai, K. J. Nowak, G. Ravenscroft, F. L. Mastaglia, K. N. North, B. Ilkovski, H. Kremer, M. Lammens, B. G. van Engelen, V. Fabian, P. Lamont, M. R. Davis, N. G. Laing i L. G. Goldfarb. „Dominujące mutacje u Kbtbd13, członka rodziny BTB / Kelcha, powodują miopatię Nemalinową z rdzeniami.”Am J Hum Genet 87, no. 6 (2010): 842-7.

Sewry, C. A., J. M. Laitila, and C. Wallgren-Pettersson. „Nemaline Myopathies: A Current View.”J Muscle Res Cell Motil 40, no. 2 (2019): 111-26.

Shy, G. M., W. K. Engel, J. E. Somers, and T. Wanko. „Miopatia Nemalinowa. Nowa Miopatia Wrodzona.”Brain 86 (1963): 793-810.

Sztal, T. E., E. A. McKaige, C. Williams, A. A. Ruparelia, and R. J. Bryson-Richardson. „Kompensacja genetyczna wywołana mutacją aktyny zapobiega uszkodzeniom mięśni spowodowanym utratą białka aktyny.”PLoS Genet 14, no. 2 (2018): e1007212.

Wallgren-Pettersson, C. and N. G. Laing. „Sprawozdanie z 70.Międzynarodowych Warsztatów Enmc: Nemaline Miopathy, 11-13 czerwca 1999 r., Naarden, Holandia.”Neuromuscul Disord 10, no. 4-5 (2000): 299-306.

ostatnia aktualizacja tej strony miała miejsce 23 października 2020 r.