opublikowano: maj 1999

działania niepożądane ze strony układu oddechowego u długo działających Beta-agonistów

Aktualizacja dla lekarza 18: 24-28
maj 1999

Dr. D. Robin Taylor, starszy wykładowca medycyny, University of Otago Medical School, Dunedin

sporadycznie zgłaszano przypadki pogorszenia astmy Kontrola, a nawet zatrzymanie oddechu, po rozpoczęciu długotrwałego działania beta-agonisty (serevent, foradil, Oxis). Należy wziąć pod uwagę kilka mechanizmów wyjaśniających takie reakcje, w tym paradoksalny skurcz oskrzeli, zwiększoną reakcję oskrzeli i tolerancję, ale żaden z nich nie został zidentyfikowany w badaniach prospektywnych. Osoby stosujące długo działające beta-agonisty muszą być świadome możliwości wystąpienia takich sporadycznych działań niepożądanych. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów, szczególnie podczas pierwszych sześciu tygodni leczenia.

długo działające beta-agoniści salmeterol (Serevent) i fumaran eformoterolu (Foradil, Oxis) zostały wprowadzone w czasie wzmożonych obaw o bezpieczeństwo leków beta-agonistów. Dane kliniczne i epidemiologiczne z Nowej Zelandii zwróciły uwagę na związek między regularnym stosowaniem fenoterolu i gorszą kontrolą astmy a zwiększonym ryzykiem śmiertelności z powodu astmy.1,2 W tym czasie nie było wystarczających danych, aby wiedzieć, czy długo działający agenci będą zachowywać się podobnie. Obawy te skłoniły Komitet Doradczy ds. oceny leków do zalecenia włączenia tych nowych substancji długo działających do programu intensywnego monitorowania leków (Immp).

zaburzenia kontroli astmy możliwe u długo działających beta-agonistów

wśród wczesnych doniesień o zdarzeniach niepożądanych były dwa przypadki, w których pacjenci przyjmujący salmeterol nie uzyskali prawidłowej korzystnej odpowiedzi na zwykle stosowane leki łagodzące (salbutamol/ipratropium). W pierwszym przypadku 37-letni mężczyzna doświadczył nasilonych objawów astmy po zastosowaniu wziewnego salbutamolu (MDI) od rozpoczęcia regularnego stosowania salmeterolu. Zostało to obiektywnie potwierdzone za pomocą spirometrii: spadek FEV1 po podaniu salbutamolu (nebulizowanego) wynosił 10%. W drugim przypadku 30-letnia kobieta rozwinęła „oporność” na działanie rozszerzające oskrzela zarówno salbutamolu, jak i ipratropium (MDI i nebulizowane) w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania salmeterolu. Raporty zasługują na komentarz i uwagę.

możliwe mechanizmy: paradoksalny skurcz oskrzeli, zwiększona reaktywność oskrzeli lub tolerancja

podjęto próby wyjaśnienia takich sporadycznych działań niepożądanych. Prawdopodobną przyczyną jest paradoksalny skurcz oskrzeli. Zjawisko to może wystąpić w połączeniu ze wszystkimi lekami wziewnymi, a jego częstość występowania wynosi aż 4% pacjentów.3 spadek FEV1 po inhalacji, któremu towarzyszy kaszel i świszczący oddech, wydaje się być związany z właściwościami fizycznymi substancji pomocniczych, a nie samego leku. We wcześniejszym raporcie z sześciu takich przypadków, Wilkinson et al. porównano natychmiastowe zmiany FEV1 po podaniu salmeterolu za pomocą inhalatora z odmierzaną dawką lub przez Diskhaler.4 nie wystąpiły żadne działania niepożądane, gdy salmeterol był podawany przez Diskhaler. Autorzy doszli do wniosku, że pacjenci, którzy doświadczają paradoksalnego skurczu oskrzeli, powinni używać urządzenia z suchym proszkiem. Pozostaje jednak pytanie, dlaczego takie paradoksalne odpowiedzi mogły powstać w tych przypadkach. Jest to niezwykłe podczas stosowania nebulizacji terapii lekowej. Ponadto nie jest jasne, dlaczego wystąpiło to wkrótce po rozpoczęciu leczenia długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela, jeśli wcześniej nie zostało to stwierdzone. Bilans dowodów jest taki, że podczas gdy regularne długo działające beta-agoniści nie nasilają hiperreaktywności oskrzeli (BHR) u większości pacjentów, nie można wykluczyć możliwości zwiększenia BHR występującego w indywidualnych przypadkach w wyniku zażywania narkotyków.

te przypadki również poruszają ważniejszą kwestię tolerancji. Tolerancja oznacza, że przy regularnym lub dużym stosowaniu, odpowiedź na uzupełniające krótko działające stosowanie beta-agonistów może być stępiona lub nieobecna. Należy wziąć pod uwagę dwa aspekty:

1. tolerancja na działanie rozszerzające oskrzela krótko działających beta-agonistów (stosowanych jako „środki łagodzące”), gdy długo działający beta-agoniści są regularnie wdychani.
   To było badane w wielu długoterminowych badaniach skuteczności i bezpieczeństwa tych leków i nie odnotowano wyraźnych dowodów tolerancji rozszerzającej oskrzela.Jednakże, w bardziej rygorystycznie kontrolowanych warunkach, poprawa czynności płuc po zastosowaniu salbutamolu jest osłabiona podczas regularnego stosowania salmeterolu.8 w praktyce kwestia ta jest prawdopodobnie ważna tylko w przypadku ostrego ataku astmy, ale nie przeprowadzono kontrolowanych badań.
2. tolerancja na ochronne działanie krótko działających beta-agonistów, np. przed wysiłkiem fizycznym lub alergenami.
   ponownie zjawisko to zaobserwowano jedynie w badaniach eksperymentalnych.9 jego znaczenie w codziennej kontroli astmy nie jest jasne. Pośrednie dowody z dużego badania kontrolowanego placebo przeprowadzonego w Nowej Zelandii wykazały, że podczas zaostrzeń astmy zapotrzebowanie na lek rozszerzający oskrzela u 165 astmatyków nie było zwiększone, gdy pacjenci przyjmowali regularnie salmeterol w porównaniu z placebo.

rzadkie przypadki zatrzymania oddechu zgłaszane w Wielkiej Brytanii

Po wprowadzeniu salmeterolu do Wielkiej Brytanii zgłoszono trzy przypadki zatrzymania oddechu występujące wkrótce po rozpoczęciu leczenia lekiem.11 jednocześnie Brytyjski Komitet ds. bezpieczeństwa leków zgłosił 26 przypadków pogorszenia astmy wkrótce po wprowadzeniu długo działających beta-agonistów.Odstawienie leku spowodowało poprawę. Podobnie jak przypadki odnotowane w Nowej Zelandii, takie zdarzenia wydają się być sporadyczne i rzadkie, ale mimo to budzą niepokój. Wydają się podążać za wzorem, ale nie nadają się łatwo do wyjaśnienia ani w kategoriach paradoksalnego skurczu oskrzeli, ani pojawienia się tolerancji.

niedawno badania epidemiologiczne dostarczyły pewności, że wprowadzenie długo działającego beta-agonisty salmeterolu nie było związane ze zwiększeniem epizodów astmy bliskiej śmierci.Te dane epidemiologiczne równoważą obawy, które mogły powstać w wyniku indywidualnych zgłoszeń przypadków.

Monitoruj pacjentów podczas pierwszych sześciu tygodni leczenia

długo działający beta-agoniści są skutecznymi środkami w kontrolowaniu objawów astmy oskrzelowej u większości pacjentów. PHARMAC obecnie dofinansowuje ich stosowanie u pacjentów z objawową chorobą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i często niestabilnym (wymagane specjalne Upoważnienie14).

lekarze powinni być świadomi możliwości pogorszenia kontroli astmy po ich wprowadzeniu, choć rzadko. Występuje to często w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia, dlatego zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w tym czasie. Należy zachęcać do monitorowania szczytowego przepływu, przynajmniej w perspektywie krótkoterminowej. Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się o poradę, jeśli zauważą brak korzyści ze stosowania leków doraźnych.

należy podkreślić zgodność z wziewnymi sterydami – która może być mniejsza, jeśli długo działający beta-agonista początkowo łagodzi objawy. Środek długo działający należy odstawić w przypadku pogorszenia kontroli astmy w przypadku braku innych wyjaśnień niepożądanych zdarzeń klinicznych.

korespondencja do Dr. Taylora, starszego wykładowcy medycyny, Wydział Medycyny Uniwersytetu Otago Medical School, PO Box 913, Dunedin tel. 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regularne wziewne leczenie beta-agonistami w astmie oskrzelowej. Lancet 1990; 336:1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Koniec nowozelandzkiej epidemii astmy. Lancet 1995; 345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. odmierzony skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą. Ann Allergy 1985; 55: 25-7.
4. Wilkinson JRW, Roberts JA, Bradding P, et al. Paradoksalny skurcz oskrzeli u chorych na astmę po salmeterolu za pomocą inhalatora z odmierzoną dawką. BMJ 1992;305:931-2.
5. Tattersfield AE. Farmakologia kliniczna długo działających agonistów receptorów beta. Life Sciences 1993; 52: 2161-9.
6. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer SM, Southern DL, Kemp JP, et al. Porównanie salmeterolu z albuterolem w leczeniu łagodnej do umiarkowanej astmy. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
7. D ’ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Ksynafonian salmeterolu jako leczenie podtrzymujące w porównaniu z albuterolem u pacjentów z astmą. JAMA 1994;271:1412-6.
8. Grove a, Lipworth BJ. Nadwrażliwość na Salbutamol rozszerzający oskrzela po podaniu salmeterolu dwa razy na dobę u chorych na astmę. Lancet 1995;346: 201-6.
9. Cockcroft DW, Swystun VA. Antagonizm czynnościowy: tolerancja wytwarzana przez wziewnych agonistów receptora beta2. Thorax 1996; 51: 1051-6.
10. Taylor DR, Town gi, Herbison GP, et al. Kontrola astmy podczas długotrwałego leczenia regularnym wziewnym salbutamolem i salmeterolem.Thorax 1998; 53: 744-52.
11. Clark CE, Ferguson AD, Siddorn JA. Zatrzymanie oddechu u młodych astmatyków na salmeterolu. Respir Med 1993; 87: 227-8.
12. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr 31.
13. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, et al. Badanie przypadków salmeterolu i prawie śmiertelnych ataków astmy. Thorax 1998; 53: 7-13.
14. New Zealand Pharmaceutical Schedule, April 1999, str.152-3.